Abstract achtergrond
Het doel van deze retrospectieve studie was het evalueren van de overleving van tandheelkundige implantaten geplaatst na ablatieve operatie, bij patiënten . beïnvloed door orale kanker behandeld met of zonder radiotherapie
Methods
We verzamelde gegevens voor 34 patiënten (22 vrouwen, 12 mannen, gemiddelde leeftijd: 51 ± 19) met kwaadaardige orale tumoren die waren behandeld met ablatieve chirurgie en ontvangen tandheelkundig implantaat rehabilitatie tussen 2007 en 2012. Postoperatieve radiotherapie (minder dan 50 Gy) werd afgeleverd vóór implantatie in 12 patiënten. Een totaal van 144 titanium implantaten werden geplaatst op een interval van ten minste 12 maanden, in bestraalde en niet-bestraalde resterende bot.
Resultaten
implantaatfalen was afhankelijk van de positie en plaats van de implantaten (P = 0.05- 0,1). Bovendien implantaat overleving afhankelijk of de patiënt radiotherapie hadden ontvangen. Dit resultaat was statistisch zeer significant (P & lt; 0,01). Of het implantaat werd geladen is nog een zeer significant (P & lt; 0,01) bepalende factor voor overleving. We zagen significant betere resultaten wanneer het implantaat niet tot ten minste 6 maanden na de plaatsing werd geladen.
Conclusies
Hoewel de retrospectieve opzet van dit onderzoek kan worden beïnvloed door de selectie en informatie vooroordelen, concluderen we dat een vertraagde laden protocol de beste kans van het implantaat osseointegratie, stabiliteit en, uiteindelijk, een effectieve tandheelkundige rehabilitatie.
Sleutelwoorden
implantaten Osseointegration Straling Achtergrond
hoofd-en-hals kanker is de meest voorkomende vorm van kanker in de wereld met een geschatte wereldwijde incidentie van 500.000 nieuwe gevallen per jaar, driekwart van die in onderontwikkelde landen. De overgrote meerderheid (ongeveer 90%) van de hoofd-halskanker zijn plaveiselcelcarcinomen [1]. Volgens een recente beoordeling, in de Verenigde Staten is de 5-jaars overleving van hoofd- en nekkanker is 57% [2]. Patiënten met mondkanker worden gewoonlijk behandeld met een combinatie van bestraling en ablatieve operatie. Na radicale kanker chirurgie, de mondelinge rehabilitatie van een patiënt is een veeleisende procedure. Na bestraling en chirurgische resectie, de meeste patiënten last van zachte en harde weefsel gebreken resulteert in functionele beperkingen en esthetische misvorming [3]. Tandheelkundige revalidatie met behulp van conventionele prothesen kunnen worden aangetast of uitgesloten door nadelige veranderingen in orale anatomie, en radiotherapie kan mucositis, xerostomia en verstoring van het bot genezingsprocessen [3] te produceren. In deze situatie kan tandheelkundige implantaten mogelijk leiden tot een meer effectieve orale rehabilitatie in termen van kauwen, esthetiek en spraak-functie. Zelfs implantaatbehandeling in orale kankerpatiënten uitdaging omdat het bot waarin de implantaten geplaatst vaak binnen het bestralingsveld is of wordt geënt. Implantaat falen neemt toe als ze worden geplaatst in bestraald bot [3], voor een deel omdat radiotherapie kan leiden tot progressieve fibrose van vaartuigen en zacht weefsel, wat leidt tot verminderde herstellend vermogen. Daarnaast straling belemmert de osseointegratie van implantaten door het verminderen van het bot vasculariteit, klinisch uitgedrukt als osteoradionecrose. De interactie tussen ioniserende straling en weefsels veroorzaakt schade aan het bot, periost en bindweefsel van de mucosa en het endotheel van de vaten, die in latere fasen leidt tot hypoxie, hypocellulariteit en hypovascularity in de aangetaste weefsels, en het verlies van resistentie tegen infectie en trauma [4, 5]. Tissue dehiscentie en osteoradionecrose kunnen voorkomen, en leidt vaak tot implantaatfalen. Implantaatbehandeling van bestraalde patiënten afhankelijk van zaken als het tijdstip van implantatie ten opzichte van de bestraling, het lichaamsdeel gekozen implantaat, de stralingsdosis op die plaats en het daaruit voortvloeiende gevaar voor osteoradionecrose [6, 7]. Het doel van de huidige studie, evalueren we het voortbestaan van tandheelkundige implantaten bij patiënten die getroffen zijn door orale kanker die worden behandeld met chirurgie en radiotherapie.
Methods Inloggen Deze studie werd uitgevoerd als een retrospectief onderzoek bij de afdeling Mondziekten en Kaakchirurgie Wetenschap , Sapienza Universiteit van Rome. De gegevens werden verzameld voor een periode tussen 2007 en 2012. De studie omvatte 34 proefpersonen (22 vrouwen, 12 mannen) met maligne orale tumoren (22 in de onderkaak /vloer van de mond, 12 in de bovenkaak) die tandheelkundig implantaat rehabilitatie onderging. De patiënten hadden ablatieve chirurgie ondergaan met of zonder aanvullende radiotherapie. De studie werd goedgekeurd door de ethische commissie op "Sapienza" University of Rome (ref. N ° 3452). Alle patiënten gaven hun informed toestemming voor medische en chirurgische procedure en het gebruik van gegevens in dit onderzoek. De gemiddelde leeftijd van de patiënten ten tijde van de operatie was 51 ± 19 jaar. Patiënten met bepaalde systemische ziekte (ongecontroleerde diabetes mellitus) en rokers uitgesloten [8]. De meest voorkomende tumor gediagnosticeerd was plaveiselcelcarcinoom (n = 16). Andere tumorsoorten waren: ameloblastoom (n = 6); osteosarcoom (n = 4); pleomorf adenoom (n = 4); fibreuze dysplasie (n = 2); en nasofaryngeale angiofibroma (n = 2). Orofacial defecten in 26 patiënten werden microchirurgisch gereconstrueerd met behulp van een scala aan revasculated flap technieken (figuur 1). Een totaal van 168 titanium implantaten werden in bestraalde en onbestraalde resterende bot, met een minimum interval van 12 maanden tussen de bestraling en implantaten. Deze procedure werd uitgevoerd door een ervaren kaakchirurg (G.P). De minimale implantaatlengte was 10 mm. In deze studie, indirect bestraald bot gezien als niet-bestraalde. Het tijdsinterval tussen radicale mondkanker chirurgie, radiotherapie en implantaat respectievelijk varieerde 12-89 maanden. Na plaatsing van het implantaat patiënten onderging een routine follow-up na 1 maand, 3 maanden, 6 en 12 maanden uitvoeren van een intra-orale röntgenfoto. .
Op basis van de histologische bevindingen werd postoperatieve radiotherapie vastgesteld in overeenstemming met de NCCN richtlijnen [9].
Gezien dit, postoperatieve radiotherapie (minder dan 50 Gy) werd afgeleverd vóór implantatie tot 12 patiënten en werd in fracties van 2 Gy daags gedurende 5 dagen per week (Tabel 1). De OSSEOTITE® implantaten (3i Biomet, Palm Beach Gardens, FL, USA) werden gemaakt van commercieel zuiver titanium (graad IV) behandeld met een speciale, gepatenteerde dual zuur-ets protocol. Het zuur-etch protocol omvat niet de coronale 3 mm van het titanium oppervlak, die in plaats daarvan wordt bewerkt. Alle implantaten (n = 168) werden in kaken beïnvloed door chirurgische resectie. Er waren 152 en 16 respectievelijk implantaten ingebracht in niet-bestraalde en bestraalde bot. Het implantaat primaire stabiliteit werd geëvalueerd meten van het koppel op het moment van insertie. Het koppel niveau was niet superieur van 40 Nm. We hebben gepland om deze implantaten als steunpunten voor verwijderbare overkappingsprothesen (12 patiënten), vastgeschroefde vaste kunstgebit (11 patiënten) en gecementeerde implantaten prothesen (11 patiënten) te gebruiken. Implantaat overleving werd geëvalueerd in vijf verschillende subgroepen: locatie (bovenkaak vs
onderkaak.); implantatieplaats (anterior vs
posterior.); geslacht (mannelijk vs
vrouw.); radiotherapie (bestraalde versus
onbestraalde.); en na eerste belasting (direct, & lt, 6 maanden, 6 maanden en & gt; 6 maanden) (figuur 2). Met betrekking tot de perio voorwaarden, werden de patiënten gevolgd door een mondhygiënist voor chirurgische procedures, waar de patiënten kregen instructies om mondgezondheid en zorg te behouden. De gebitselementen parodontally gecompromitteerd werden ook gewonnen. Na de operatie werd een Mondhygiëne vervolgonderzoek uitgevoerd om de 3 maanden in het eerste jaar na implantatie en elke 6 maanden daarna. Patiënten werden geëvalueerd bij elke toetsing door klinisch en radiografisch onderzoek. Implantaten werden beschouwd om succesvol te zijn wanneer er waren geen klachten van patiënten, implantaat mobiliteit, peri-implantitis [7]. Overlevingsduur werd gemeten van de eerste implantatie hetzij het falen (verwijderen) of de laatste beoordeling van het implantaat. In deze studie hebben wij esthetische en functionele kenmerken voor elke patiënt op de resultaten van de uiteindelijke implantaat-prothetische rehabilitatie optimaliseren. We gebruikten de patiënten 'bestaande uitneembare gedeeltelijke of volledige gebitsprothese als templates voor implantatie planning. Als gevolg daarvan werd onze implantaatbehandeling "prosthetically gereden". Figuur 1 patiënt beïnvloed door plaveiselcelcarcinoom. a) intra-orale beeld van het plaveiselcelcarcinoom, b) ortopanoramic röntgenfoto na ablatieve chirurgie.
Tabel 1 Patiënten en straling kenmerken
Patient
Radiotherapie dosis (Gy)
Standard fractionering therapie (2 Gy per dag) /Hyperfractioned therapie
1
50
Standard fractionering therapie
2
50
Standard fractionering therapie
3
44
Standard fractionering therapie
4
48
Standard fractionering therapie
5
48
Standard fractionering therapie
6
44
Standard fractionering therapie
7
48
Standard fractionering therapie
8
44
Standard fractionering therapie
9
50
Standard fractionering therapie
10
48
Standard fractionering therapie
11
40
Standard fractionering therapie
12
50
Standard fractionering therapie
Figuur 2 Patiënt na implantaatgedragen prothese rehabilitatie. a) implantaten geplaatst in de kaak na revasculated flap reconstructie, b) definitieve orthopantomogram met ossointegrated implantaten, c) implantaatgedragen prothese. Ondernemingen De observatie betekenen periode na radiotherapie was 39,5 maanden met een standaarddeviatie van 22, 8 maanden. Bovendien is de gemiddelde observatieperiode na implantatie is 22,9 maanden met een SD van 15,5 maanden.
Statistische analyse
Implant overleven binnen de hierboven genoemde subgroepen werd geëvalueerd. De nulhypothese van de onafhankelijkheid tussen de overleving implantaat en de verschillende factoren die werden getest door chi-kwadraat-test Pearson's [10]. Wij gebruikten ook Fisher's Exact Test [11] voor telgegevens, de chi-kwadraat test kan misleidend zijn wanneer de frequentie van een enkele cel 5 eenheden.
Resultaten
Zestien implantaten (9,5%) dan mislukt de studieperiode: zes tijdens de herstelfase, twee tijdens de laadfase en acht door herhaling van de kanker. In de onderkaak, werden 96 implantaten ingevoegd: 28 naar voren en 68 naar achteren. In de bovenkaak, werden 72 implantaten ingevoegd: 26 naar voren en 46 naar achteren. Bij 34 patiënten werd de eerste prothetische behandeling gedurende de observatieperiode gehandhaafd. Twee patiënten hadden herhaling van hun kanker, dat een tweede chirurgische ingreep waarbij alle acht mandibulaire implantaten werden verwijderd vereist. Openspringen met verstoorde wondgenezing trad vier bestraalde patiënten, terwijl dehiscentie en oroantral communicatie in twee bestraalde patiënten waargenomen. Ondernemingen De frequentie en verdeling van implantaat verloren tussen de bevolking in tabel 2 2.Table frequentie en verdeling van implantaat verloren onder de bevolking
Minder 30
30-60
Meer 60
Total
Frequency
F
0
0
10
10
M
0
2
4
6
Total
0
2
14
16
Percentage
F
0,0%
0,0%
62,5%
62,5%
M
0,0%
12,5%
25,0%
37,5%
Total
0,0%
12,5%
87,5%
100,0%
Beschrijvende analyse van deze factoren wordt in de tabellen 3,4,5 and6. Algemeen implantaat overleving was niet afhankelijk van of het implantaat in de bovenkaak of onderkaak geplaatst (tabel 3; p & gt; 0,1). Er was echter een significante correlatie tussen de mate van mandibulaire implantaatverlies en implantaatpositie, met falende implantaten zich in een achterste positie (Tabel 3; p = 0,05-0,1). Daarentegen was er geen correlatie in zowel de bovenkaak of onderkaak tussen een implantaat overleven en zijn positie plaatsing (tabel 4; p & gt; 0,8). Voorts werd implantaat overleving significant verband met radiotherapie (p & lt; 0,01): implantaten in onbestraalde bone overwegend overleefden, terwijl meer implantaten in bestraalde bot mislukt (Tabel 5). Tenslotte implantaat overleving is sterk afhankelijk van de intervaltijd vóór het laden. (Tabel 6; p & lt; 0,01) .table 3 Implants door survival (ja of nee) en de locatie (onderkaak, bovenkaak), Odds ratio: 0,4137915, p-waarde = 0,1845
Mandible
Maxilla
Total
Ja
84 (50,0%)
68 (40,5%)
152 (90,5%)
Geen
12 (7,1%)
4 (2,4%)
16 (9,5%)
Total
96 (57,1%)
72 (42,9%)
168 (100,0%)
Anterior
0
2
2
Posterior
12
2
14
Total
12
4
16
Odds ratio:. 0.4137915, p-waarde = 0,1845
Hieronder verloren implantaten per locatie (onderkaak, bovenkaak) en positie (anterior, posterior). Odds ratio = 0 p-waarde = 0,05.
Tabel 4 Overleeft implantaten per locatie (onderkaak, bovenkaak) en positie (anterior, posterior)
Anterior
Posterior
Total
Mandible
28
56
84
Maxilla
24
44
68
Total
52
100
152
Voorste
posterior
Total
Mandible
18,40%
36,80%
55,30%
Maxilla
15,80%
28,90%
44,70%
Total
34,20%
65,80%
100,00%
Odds ratio: 0.9171932 p-waarde = 0,8641
Tabel 5 Implants door overleving (ja of nee) en radiotherapie (niet bestraald, bestraalde bot) Niet
. irradiated
Irradiated
Total
Yes
113
39
152
No
4
12
16
Total
117
51
168
Niet bestraald
bestraalde
Total
Yes
67,30%
23,20%
90,50%
No
2,40%
7,10%
9,50%
Total
69,60%
30,40%
100,00%
Odds ratio:. 8.561084 p-waarde = 0.0001423
Tabel 6 Implants door survival (ja of nee) en het aantal implantaten geladen op verschillende tijdstippen (onmiddellijke, minder dan 6 maanden, 6 maanden, meer dan 6 maanden)
Onmiddellijke
Minder dan 6 maanden
6 maanden
Meer dan 6 months
Total
Yes
44
17
52
39
152
No
4
8
4
0
16
Total
48
25
56
39
168
Onmiddellijke
Minder dan 6 maanden
6 maanden
Meer dan 6 maanden
Total
Yes
26,20%
10,10%
31,00%
23,20%
90,50%
No
2,40%
4,80%
2,40%
0,00%
9,50%
Total
28,60%
14,90%
33,30%
23,20%
100,00%
Discussie
Implantaten spelen een cruciale rol in de behandeling van patiënten die lijden aan kwaadaardige tumoren in het hoofd-halsgebied. Het doel van de implantologie is de kwaliteit van leven van deze patiënten te verbeteren door een goede retentie van verwijderbare protheses en een vermindering van de belasting van kwetsbare zachte weefsels [12]. Verschillende factoren beïnvloeden implantaat overleving, vooral wanneer patiënten ondergaan chirurgische verwijdering van de maligniteiten. Sterker nog, de ervaring van de chirurg, botkwaliteit en technische aspecten zoals lengte implantaat, diameter en primaire stabiliteit elkaar spelen cruciale rollen. Na orale kanker chirurgie, bijkomende factoren beïnvloeden implantaat osseointegratie, zoals bot topografie en toegepaste stralingsdosis [13]. Bovendien, slechte algemene gezondheid, verminderde mondhygiëne, roken en alcoholmisbruik alle implantaat overleven te verminderen.
Radiotherapie is vaak de eerste lijn van de behandeling voor patiënten met hoofd-en nekkanker en wordt vaak gebruikt als een aanvulling op chirurgische excisie. Er zijn drie verschillende soorten radiotherapie: uitwendige bestraling, brachytherapie, en radio-isotopen therapie. Voor de behandeling van hoofd-halskanker worden externe beam methoden het meest gebruikt [13]. richtlijnen straling zijn variabel afhankelijk van de wijze van radiotherapie en geselecteerd als het type, de locatie en het stadium van de kanker. Therapeutische straling protocollen voor hoofd-hals tumoren vaak bestaan uit 50-70 Gy [14]. Gewoonlijk wordt de stralingsdosis gegeven in fracties van ≈ 2 Gy gegeven éénmaal per dag (standaard therapie fractionering) of tweemaal daags (opgedeelde therapie) gedurende een bepaalde tijdsperiode. Volgens Anderson et al.
, Fracties worden dagelijks gedurende 25 dagen of 5 dagen per week gedurende 5-7 weken [15]
Onze resultaten geven aan dat implantaatoverleving sterk wordt beïnvloed door toegediend. radiotherapie bevestigt eerdere bevindingen [16] blijkt dat bestraling is een belangrijke factor in falen van het implantaat. Ihde et al.
[17] melden dat falen van het implantaat is een aanzienlijk risico (tot 12 keer groter) in bestraald bot in plaats van in niet-bestraalde bot. Yerit et al.
[4], met een vergelijkbare protocol bestraling die hier wordt gebruikt, bleek dat mandibulaire implantaten waren beduidend minder kans om te overleven in bestraald bot dan bij niet-bestraalde bot.
Hoewel onze bevindingen blijkt dat radiotherapie is een belangrijke factor bij het falen van het implantaat, de invloed van de positie van het implantaat binnen bestraalde bot omstreden blijft. Er is veel variatie in de gerapporteerde succespercentages van implantaat rehabilitatie. Onlangs, De La Plata et al
. [3] gemeld dat de totale 5-jaarsoverleving in bestraalde patiënten was 92,6%, hoewel bestraalde patiënten had een licht, maar significant hoger percentage van het verlies van het implantaat dan niet-bestraalde patiënten. Linsen et al
. [13] gemeld implantaat succes tarieven van meer dan 89% in bestraald bot bij 1-, 5- en 10-jaar follow-up. Hoewel deze bevindingen suggereren een kleinere invloed van straling op het implantaat overleving dan we hier te vinden, deze discrepantie kan worden verklaard door verschillen tussen hun straling protocol en onze eigen.
Dosering protocol is een cruciale factor met betrekking tot bestralingstherapie. Er is geen literatuur consensus over de stralingsdosis waarbij implantaten gaan verhoogd risico van mislukking ervaren. Inderdaad, Javed et al
. [18] opgemerkt dat tandheelkundige implantaten kwamen tot 100% osseointegratie bij blootstelling aan straling doseringen tot 65 Gy, en suggereerde dat de straling doseringen tussen 50-65 Gy niet negatief beïnvloeden osseointegratie. Omgekeerd verschillende auteurs [4, 19, 20] geconcludeerd dat een totale dosis minder dan 50 Gy moeten de negatieve effecten van bestraling te minimaliseren. Concluderend lijkt realistisch te veronderstellen dat volledige gangen radiotherapie (50-65 Gy) geen absolute contra operatie implanteren, maar de bepaling van de absolute risico implantaatoverleving moet rekening houden met de andere bijdragende factoren, zoals hier beschreven .
De optimale timing van de plaatsing van het implantaat in de radiotherapie patiënten is omstreden [21]. Sommige auteurs raden het inbrengen van implantaten na de ablatie procedure [21-24]. Dit is voordelig omdat het implantaat niet genezing (osseointegratie) plaatsvindt vóór de bestraling en er een verlaagd risico op late complicaties, zoals de ontwikkeling van osteoradionecrose [20-22]. Er bestaat echter een risico van inadequate implantaat positionering, waarbij daaropvolgende prothetische behandeling complexer maakt [13, 18, 19]. Er is ook een risico dat vroege tumorrecidief de voordelen van het implantaat therapie [25] wordt teniet. In deze studie hebben we gekozen voor een vertraagde implantaat om deze complicaties te voorkomen. Maar er is ook weinig overeenstemming over de optimale tijdsinterval tussen bestraling en implantaten. Hoewel de plaatsing van het implantaat in het algemeen niet eerder uitgevoerd dan 6 maanden na de bestraling, Ganström et al
. suggereren dat implantaat therapie voltooid moet zijn van 6-18 maanden na bestraling [19]. Echter, Sammartino et al
. [8] raden te wachten op zijn minst 12 maanden de tijd om de beste klinische resultaten te bereiken. Het is belangrijk op te merken dat het risico van osteoradionecrose na radiotherapie in het hoofd-en-hals kankerpatiënten niet afnemen na verloop van tijd, omdat het wordt ondersteund door de geleidelijke en onomkeerbaar verlies van de haarvaten [16]. Bovendien kan onmiddellijke implantaat problematisch zijn omdat ablatieve chirurgie verandert bot anatomie uitgebreid. In onze studie, het tijdsinterval van de radicale mondkanker een operatie door middel van bestraling tot plaatsing van het implantaat varieerde 11-89 maanden (gemiddeld: 39.58).
Voor de revalidatie-implantaat ondersteunde prothese, we gericht op de groep functie te bereiken als een occlusale steunregeling noch slijmvliezen, het risico van mucosale complicaties te beperken. De vermindering van slijmvliezen is belangrijk omdat fragiele slijmvlies en ernstige mucositis frequente verschijnselen lang waargenomen na bestraling. Dit verhoogt het risico dat prothetische drukletsels resulteert in septische osteoradionecrose [26, 27]
. Er was een zeer significante relatie tussen het laden en het succes van het implantaat in bestraalde bot. Goede resultaten werden verkregen met een implantaatbelasting protocol van 6 maanden en zonder implantaten werden verloren als de periode van heling was groter dan 6 maanden. Deze gegevens ondersteunen die van Dholam et al
. [28], die over het belang van het bot genezing en het trage tempo van osseointegratie in bestraalde bot gereageerd. Deze gegevens dus geen ondersteuning voor directe belasting [28], en we zouden een periode van 6 maanden of meer aan voordat implantaten in bestraald bot.
Wij vonden geen verband tussen de overleving implantaat en de locatie van plaatsing (bovenkaak vs
. onderkaak). We vonden een grimmige discrepantie in falen van het implantaat in termen van positionering. Implantaten in het achterste onderkaak werden veel vaker verloor dan in andere posities. Deze bevinding is het niet eens met de conclusies van een recente beoordeling [20] dat de betere resultaten in de onderkaak gerapporteerd. We zijn onduidelijk waarom deze tegenstrijdigheid voorgedaan. Omtrent de invloed van prothetische rehabilitatie op implantaten overblijfselen, is het belangrijk te benadrukken dat geen standaard prothetische apparaat is beschreven in de literatuur. Dit komt door de grote interindividuele variabiliteit over de topografie en afmetingen van de gebreken. Niettemin in deze studie en in een eerder onderzoek [8] geen specifieke opbouw bleek bijzonder gunstige qua implantaatoverleving zijn.
Conclusies
bestraalde bot is een uitdagende omgeving voor implantatie. Succesvolle revalidatie van bestraalde patiënten met implantaten prothesen is multifactoriële. Hoewel de retrospectieve opzet van dit onderzoek kan worden beïnvloed door de selectie en informatie spant onze resultaten, leidt ons om te geloven dat de onmiddellijke [29] en progressieve [30] loading protocollen zijn niet aan te raden in bestraalde patiënten. We concluderen dat een vertraagde laden protocol de beste kans van het implantaat osseointegratie, stabiliteit uiteindelijk effectieve tandheelkundige revalidatie zal geven en,,.
Verklaringen
Dankwoord
Wij danken Prof. Livia Ottolenghi (Departement van orale en maxillofaciale wetenschap Sapienza Universiteit van Rome) voor discussies en hulp. Ze maakte een aanzienlijke bijdrage in de herziening van het manuscript voor belangrijke intellectuele inhoud.
We danken ook Edanz Group voor het Engels professionele montage.
Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen.
Authors ' bijdragen
GP en EB waren de hoofdonderzoekers van de studie maakten ze een aanzienlijke bijdrage aan de conceptie en het ontwerp, evenals de verwerving, analyse en interpretatie van de gegevens en gaf definitieve goedkeuring van de versie te worden gepubliceerd; MS, AP en GDC waren betrokken bij het opstellen van het manuscript en in de analyse, de interpretatie van de gegevens; SDC, VV, GG en TG deelgenomen aan het opstellen en de herziening van het manuscript. Alle auteurs hebben gelezen en goedgekeurd het manuscript.
