Abstracte achtergrond
de loop der jaren zijn grote inspanningen geleverd om de frequentie van de orofaciale spleten in verschillende populaties op te nemen. Echter zeer weinig studies waren in staat om rekening te houden met de etiologische en fenotypische heterogeniteit van deze voorwaarden. Dus, data van de gevallen met syndromale orofaciale schisis van de grote basis van de bevolking studies zijn zeldzaam.
Methods
klinisch erkend en gemeld syndromen en verenigingen, waaronder een gespleten lip met of zonder gespleten gehemelte en andere aangeboren afwijkingen werden geselecteerd uit de Hongaarse Aangeboren abnormaliteit Registry (HCAR) tussen 1973 en 1982 en de prevalentie werden berekend.
Resultaten
van 3110 gevallen gemeld dat zij orofaciale spleten, 653 had meerdere aangeboren afwijkingen. Van deze 60 (9,2%) hadden een bekende etiologie (monogene: 25 of 3,8%, chromosomale: 31 of 4,7%, teratogeen: 4 of 0,6%). Drieënzeventig patiënten (11,2%) had schisis naast de orale gespleten. Skeletal afwijkingen waren de meest voorkomende misvormingen bij gevallen met een gespleten lip met /zonder gespleten gehemelte (CL /P) en een gespleten gehemelte (CP). Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel en cardiovasculaire afwijkingen werden ook vaak geassocieerd.
Conclusie
Surveillance systemen, zoals de HCAR, nuttige informatie over de prevalentie van aangeboren afwijkingen in een populatie. Echter, in een gebied waar nieuwe ziektebeelden worden ontdekt en classificaties regelmatig aan te passen, deze tarieven mag alleen worden aanvaard als voorlopig. Achtergrond
Het is bekend voor meer dan 80 jaar die een gespleten lip met of zonder gespleten gehemelte ( CL /P) en geïsoleerd gespleten verhemelte (CP), gezamenlijk aangeduid als schisis (OC), worden vaak geassocieerd met aangeboren afwijkingen [1]. De prevalentie van geassocieerde afwijkingen bij personen met OAC varieert sterk, van 6% tot 63%; echter, wanneer uitgesplitst subtype, is het duidelijk dat ze veel vaker voor bij patiënten met geïsoleerde CP (13-50%) dan bij patiënten met cleft lip (CL) (7% -13%) of patiënten met lip- en gehemelte (CLP) (2% -26%) [1-7]. De bronnen van variatie zijn onlangs beschreven door Wyszynski et al. [1] 1) verschillen in casusdefinitie en integratie /uitsluitingscriteria, 2) hoe lang na de geboorte gevallen onderzocht, 3) variabiliteit van klinische expressie van geassocieerde anomalieën, 4) kennis en technologie beschikbaar voor het syndroom van afbakening te produceren, 5) selectie van de patiënten, de bronnen van vaststelling, en steekproefgrootte, 6) waar de bevolking verschillen en veranderingen in de frequentie in de tijd. Ondernemingen De evaluatie van patiënten met multiple congenitale afwijkingen (mCB) is van cruciaal belang, omdat 1. alle onevenwichtige autosomale chromosomale afwijkingen en de meeste genmutaties en teratogens produceren syndromen. Daarom MCB zijn gevoelige indicatoren van de germinal mutagene en teratogens [8]. 2. De afbakening van een MCA-eenheid maakt een beter begrip van de fenotypische spectrum, prognose en oorsprong van de aandoening. Deze kunnen van groot belang genetische counseling of nieuwe teratogene agentia gedetecteerd. 3. Gene mapping inspanningen voor een aantal van deze voorwaarden zou haalbaar is na de identificatie van de informatieve families geworden. Ondernemingen De doelstelling van dit artikel is om de zaken met de OC's en de bijbehorende afwijkingen geïdentificeerd in een grote basis van de bevolking aangeboren afwijkingen register in Hongarije te beschrijven .
methoden
aanmerking komende gevallen waren pasgeborenen met OC's en ten minste één andere aangeboren afwijking geïdentificeerd uit de registers van de natie op basis van "de Hongaarse aangeboren afwijking Registry" (HCAR; [9]) en geboren tussen 1973 en 1982. geen gegevens werden verzameld na 1982. Kennisgeving door artsen van de gevallen met geboorteafwijkingen structurele (dat wil zeggen, aangeboren afwijkingen) om het HCAR verplicht was gedurende die periode. De meeste gevallen werden gemeld door verloskundigen, want in Hongarije vrijwel alle leveringen plaatsvinden in klinische verloskundige klinieken, of van kinderartsen die werkten in de neonatale eenheden van klinische verloskundige klinieken en verschillende klinische en poliklinische pediatrische klinieken. Gedurende de onderzoeksperiode, was autopsie vereist is voor alle kindersterfte, en werd vaak geoefend voor doodgeboren foetussen. Pathologen stuurde een kopie van elk autopsierapport aan de HCAR eventuele aangeboren afwijkingen werden geïdentificeerd. De opgenomen totale (geboorte + foetale) prevalentie van gevallen met CL /P en met geïsoleerde CP was 1,01 en 0,35 per 1000 pasgeborenen (levend geboren baby, doodgeboren en misvormde foetussen van electively-beëindigde zwangerschappen), respectievelijk. Ongeveer 95% van de gevallen met CL /P en nabij de 90% van de gevallen met geïsoleerde CP gemeld aan de HCAR tijdens de 10 jaar van de studie [9]. Op basis van de beschikbare klinische notaties, werd elke zaak toegewezen aan één van drie categorieën:
1) opgegeven Op meerdere aangeboren afwijkingen. Deze gevallen hadden beperkte informatie dat het niet mogelijk was om het type afwijkingen aanwezig differentiëren. Nieuwe of aanvullende informatie werd opgevraagd bij de artsen. Van 6641 in totaal gevallen met meerdere aangeboren afwijkingen gemeld aan de HCAR, 131 proefpersonen (2,0%) waren in deze categorie. Pagina 2) Onbekend (maar gespecificeerd) meerdere aangeboren afwijkingen. Deze gevallen hadden informatie over de bijbehorende afwijkingen, maar het was niet mogelijk om onderscheid te maken tussen het syndroom, sequentie en vereniging. Verschillende pogingen werden gedaan om deze situatie te saneren: (a) een kopie van de gedetailleerde autopsie verslagen werd gevraagd aan de patholoog wanneer de zaak verstreken (doodgeboren kind of de dood). Pathologie verslagen werden ontvangen in 88% van deze gevallen; (B) gevallen die congenitale dislocatie van de heup (voornamelijk heupdysplasie of Ortolani positiviteit), club-voet, aangeboren liesbreuk, of een andere milde aangeboren afwijking maakten ook deel uit van een studie over lichaamshouding aangeboren afwijkingen [10] vermeld, dat voorzag in Extra informatie; (C) andere gevallen met meerdere aangeboren afwijkingen die het kind periode overleefden werden officieel verwezen naar een van de acht Multiple aangeboren afwijkingen Onderzoek Centers, die fungeerde als onderdeel van het HCAR. Elk centrum had een omgeschreven verzorgingsgebied en was uitgerust met laboratoriumfaciliteiten geschikt chromosoom analyse, serologische tests (dat wil zeggen, voor rubella en cytomegalovirus, toxoplasmose, enz.) Uit te voeren, en bepaalde biochemische tests. Klinisch onderzoek door een dysmorphologist werd gecombineerd met multidisciplinaire advisering over mogelijke behandeling en de prognose voor de patiënt, maar ook ten aanzien van het risico van herhaling in de verdere zwangerschappen [11]; (D) zo nu en dan, de verslagen over voldoende informatie, maar geen diagnose. Van 17 gevallen met OC's, werden vier gevallen uiteindelijk geïdentificeerd als een syndroom (Ectrodactyly-ectodermale dysplasie-CL /P, Meckel, Mohr, en Roberts) en één had een vereniging (schisis) [8]. Tot slot, (e) gevallen geboren tussen 1980 en 1982 werden verder onderzocht in het kader van een afzonderlijke epidemiologische studie tussen 1982 en 1983. Een gestructureerde vragenlijst en een verklarende brief uitgevoerd-out werden verstuurd naar de ouders van deze gevallen vragen om informatie over hun kinderen staat. De verzamelde informatie het mogelijk om te bevestigen of een diagnose te passen. Van 6641 in totaal gevallen met meerdere aangeboren afwijkingen gemeld aan de HCAR, 3393 patiënten (51%) hadden niet geïdentificeerd, maar opgegeven MCB.
3) genoemd syndromen of verenigingen. Deze zaken werden zonder verdere vervolg op basis van de klinische gegevens aanvaard. Van 6641 in totaal gevallen met meerdere aangeboren afwijkingen gemeld aan de HCAR, 3117 proefpersonen (47%) waren in deze categorie.
Resultaten
De dataset bestaat uit 65.923 gevallen met aangeboren afwijkingen geboren tussen 1973 en 1982. Het aantal livebirths tijdens de studieperiode 1.667.166, waardoor een prevalentie van gevallen aangeboren afwijkingen van 39,5 per 1000 of ≈ 4% livebirths. Het aantal bevestigde gevallen met meer dan een aangeboren afwijking was 6641 (prevalentie bij de geboorte: 3,98 per 1.000 of 10% van alle anomalieën). De doodgeboorte en zuigelingensterfte sterftecijfers voor de gevallen met meerdere aangeboren afwijkingen waren 8,67% en 23,8%, respectievelijk, die ongeveer 10 keer hoger dan de overeenkomstige nationale cijfers over de studie periode zijn.
Van de 6641 gevallen met meer dan een anomalie, 2341 had een syndroom, 776 een vereniging, 131 waren gespecificeerd, en 3393 waren geïdentificeerd. Van de 3110 gevallen met OCS 2457 of ≈ 80% werden geïsoleerd OC (syndromale en reeksen) en 653 had meerdere aangeboren afwijkingen (syndromale en verenigingen) (tabel 1). In de laatste groep 60 (9,2%) hadden een bekende etiologie (monogene: 25 of 3,8%, chromosomale: 31 of 4,7%, teratogeen: 4 of 0,6%) (Tabel 2). Er waren 73 gevallen (11,2%) met OC's geassocieerd met schisis. De overige 520 gevallen met OC's en andere afwijkingen (351 CL /P en 169 CP) waren niet-geïdentificeerde (verba
, van onbekende etiologie) .table 1 Gevallen met geïsoleerde schisis (OC) en OC's plus andere aangeboren afwijkingen in de Hongaarse aangeboren afwijking Registry (HCAR), 1973-1982.
Categorie Group
Aantal
Prevalentie *
geïsoleerd
|
gespleten lip met of zonder gespleten gehemelte (CL /P)
1687
1.02
hazenlip alleen
607
0.36
schisis
1080
0.65
posterior gespleten gehemelte alleen
632
0.38
Robin sequentie
99
0.06
ADAM reeks (n
= 31)
|
|
waaronder atypische schisis
10
0,01
holoprosencefalie (n
= 38)
|
|
waaronder orofaciale schisis
12
0,01
Anderen (mediaan, schuin, etc.)
17
0.01
Subtotaal
2457
1,47
Multiple aangeboren afwijkingen
|
|
CL /P in erkende entiteiten
83
0.05
CL /P in niet-geïdentificeerde lichamen
351
0,21
CP in erkende entiteiten
48
0.03
CP in niet-geïdentificeerde entiteiten
169
0,10
Robin volgorde herkend syndroom kopen van 2
0.00
Total
653
0.39
Alle gevallen
3110
1.87
* per 1.000 livebirths
Tabel 2 ontstaansmechanisme van erkende syndromen en verenigingen in het gehele HCAR datatset en tussen de proefpersonen met OC's.
Etiologische Entity
gehele gegevensset
onderwerpen met OAC
Mendel syndromen
|
|
Stickler type I *
verhuur 4 kopen van 2
Faciogenitopopliteal kopen van 2 kopen van 2
Ectrodactyly, ectodermale dysplasie, CL /P
6
6
Diastrophic displasia kopen van 2
1
Meckel
28
4
Orofaciodigital type II
5
5
Roberts
4
4
Orofaciodigital type I
9
1
Subtotaal
60
25
chromosomale
|
|
trisomie 13
35
29
trisomie 18
22
1
schrappingen
25
1
Subtotaal
82
31
Teratogene
|
|
Hydantoin
4
4
Verenigingen
|
|
Schisis
130
73
Total
276
133
* Stickler syndroom opgenomen Robin sequentie
De meeste gevallen met onbekende syndromale orofaciale schisis een totaal van 2 misvormingen gehad. Er waren 181 patiënten met een niet-geïdentificeerde syndromatische CL /P en slechts 1 andere misvorming (of 51,6% van alle niet-geïdentificeerde syndromatische CL /P). Ook waren er 81 patiënten met niet-geïdentificeerde syndromale CP en slechts 1 andere misvorming (of 47,9% van alle geïdentificeerde syndromale CP) (Tabel 3). In niet-geïdentificeerde syndromic CL /P-gevallen, de meest voorkomende combinaties waren met afwijkingen van het hart of de bloedsomloop (n
= 37, snelheid: 7.2 /100.000 geboortes), klompvoet (n = 21, snelheid: 3,1 /100.000 geboorten ), aangeboren hydrocefalie (n
= 22, snelheid: 3,0 /100.000 geboortes) en polydactyly in hand of voet (n
= 18, snelheid: 3,0 /100.000 geboortes). De meest voorkomende combinaties bij mensen met een niet-geïdentificeerde syndromale CP waren afwijkingen van het hart of de bloedsomloop (n
= 24, snelheid: 4,5 /100.000 geboortes), klompvoet (n = 16, snelheid: 2.4 /100.000 geboortes), aangeboren afwijkingen van het oor (n
= 4, snelheid: 1.4 /100.000 geboortes) en afwijkingen van het skelet, vooral de wervelkolom, ribben en borstbeen (n
= 3, snelheid: 1.1 /100.000 geboortes). tabel 3 Frequentie (en het percentage) van afwijkingen in gevallen met niet-geïsoleerde CL /P en CP van onbekende etiologie.
Totaal aantal onregelmatigheden
Unidentified Etiologie CL /P
Unidentified Aetiologie CP
2
181
51.6
81
47.9
3
81
23.1
31
18.3
4
40
11.4
28
16.6
5
21
6.0
17
10.1
6
16
4.5
8
4.7
7 of meer
12
3,4
4
2.4
Total
351
100,0
169
100,0
Er waren 81 en 31 patiënten met een totaal van drie aangeboren afwijkingen waaronder syndromic ongeïdentificeerde CL /P en CP, respectievelijk (Tabel 3). In deze gevallen is de meest voorkomende coëxisterende afwijkingen voor CL /P waren van het hart en de bloedsomloop (n
= 17), polydactyly (n
= 13) en vermindering van de ledematen (n = 12
), terwijl slechts afwijkingen van het hart en de bloedsomloop waren vaker voor bij patiënten met CP (n
= 11). Honderd en zeventig proefpersonen met niet-geïdentificeerde CL /P en 88 met CP hadden vier of meer afwijkingen; echter, waren er weinig herhaald combinaties: Pagina 2 gevallen met CL, aangeboren hartafwijking, polydactyly en hydrocefalie, Pagina 2 gevallen met CP, polydactyly, anorectale atresie /stenose, en branchial anomalieën, Pagina 2 gevallen CP, hydrocefalie, en afwijkingen van het skelet en het spijsverteringsstelsel, en Pagina 2 gevallen met CP, afwijkingen van het membraan en van het oor en renale agenesie /dysgenesie.
Tabel 4 toont de frequentie van misvormingen door aangetaste orgaan systeem bij kinderen met meerdere aangeboren afwijkingen en orofaciale spleten. Afwijkingen aan het skelet zijn de meest voorkomende in beide CL /P en CP onderwerpen, gevolgd door CNS en cardiovasculaire tussen de eerste en cardiovasculaire en centrale zenuwstelsel en urogenitale in de latter.Table 4 Frequentie (en percentage van het totaal) van misvormingen die getroffen orgaansystemen bij patiënten met meerdere aangeboren afwijkingen.
|
CL /P (n
= 436)
CP (n
= 217)
Both (n
= 653)
centraal zenuwstelsel
158 (20,6)
44 (11.1)
202 (17,4)
Eye
36 (4.7)
7 (1,8)
44 (3.8)
Ear
32 (4.2)
23 (5.8)
55 (4.7)
Face-nek
16 (2.1)
22 (5.5)
38 (3.3)
Cardiovasculair systeem
119 (15,6)
75 (18,9)
194 (16,7)
ademhalingsstelsel
4 (0,5)
verhuur 4 (1.0)
8 (0,7)
spijsverteringsstelsel
51 (6.7)
30 (7,5)
81 (7,0)
Urogenitaal systeem
88 (11,5)
44 (11,1)
132 (11.3)
Skeletal (inclusief ledematen deficiëntie)
191 (25,0)
121 (30,5)
312 (26,8)
Skin
0 (0,0)
1 (0,2)
1 (0.1)
buikwand /diaphragma
46 (6.0)
15 (3.8)
61 (5.2)
Andere †
24 (3.1)
11 (2.8)
35 (3.0)
Totaal aantal misvormingen
765
397
1162
† omvat aangeboren liesbreuk.
Discussie
het belangrijkste doel van dit artikel was om de prevalentie en de baseline kenmerken van de gevallen met syndromale OC's en de bijbehorende afwijkingen in de HCAR dataset te presenteren. De HCAR is een uitstekende bron van gevallen omdat deze (1) bevolkingsniveau, (2) vanaf een etnisch homogene, goed gedefinieerde populatie, (3) met een hoge geboorte- prevalentie van gevallen met aangeboren afwijkingen in vergelijking met andere registers ( ongeveer 4%) voor een vrijwel volledige vaststelling en (4) de klinische diagnoses een hoge nauwkeurigheid [12]. De HCAR twee grote tekortkomingen: Eerst wordt de informatie over de gevallen op basis van de kennisgeving door duizenden artsen die ongelijk ervaring met kinderen met dysmorfie. Ten tweede, de vaststelling betrekking op een periode waarin veel van de craniofaciale syndromen vandaag bekend nog niet afgebakend.
Van 653 gevallen met OC's en meerdere aangeboren afwijkingen, slechts 133 (20,4%) maakten deel uit van een bekende etiologische entiteit (tabel 2 ). Onder de 60 Mendeliaanse syndromale gevallen in het gehele HCAR dataset, 25 opgenomen OC (41,7%). Gedurende de vaststelling periode (1973-1982), was meer dan 100 syndromen waaronder OAC gerapporteerd in de literatuur [13]. Veel niet gediagnosticeerd en /of de HCAR meegedeeld. Twee voorbeelden zijn de Van der Woude syndroom, dat is een relatief veel voorkomende autosomaal dominante aandoening met CL /P [14] en afwezig is in de HCAR en de oculo-Auriculo-vertebrale spectrum (voorheen syndroom van goldenhar), vaak geassocieerd met orofaciale kloven, ook non-existent in het HCAR. In andere gevallen lijkt er een overrapportage bepaalde omstandigheden. Bijvoorbeeld 28 gevallen van Meckel syndroom in de HCAR met 4 gevallen zoals OC, een zeldzame combinatie. Ondernemingen De verhouding gerapporteerde chromosomale afwijkingen op het HCAR lager dan verwacht en orofaciale spleten zijn geen uitzondering. Dit zou te wijten zijn aan een van de volgende drie feiten: (1), hoewel chromosoom analyse in alle gevallen met meerdere aangeboren afwijkingen werd aanbevolen, werd dit advies in zeldzame gevallen gevolgd, (2) gevallen met meerdere aangeboren afwijkingen had een hoge perinatale sterfte en karyotypering was zelden uitgevoerd in die gevallen, en (3) onlangs chromosomale gevoelige diagnostische technieken zoals fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) ontwikkeld, waren niet beschikbaar tijdens de onderzoeksperiode. Daarom kon de betrekkelijk gemeenschappelijke deletie 22q11.2 bij patiënten met OC (voorheen velocardiofacial syndroom of Di George syndroom) niet worden geïdentificeerd. Dit zou onze bevinding van chromosomale afwijkingen te verklaren in slechts 4,7% van de gevallen met MCB, aanzienlijk minder dan de andere basis van de bevolking studies (dwz Tolarova en Cervenka: 8,8% [7], Stoll et al .: 7,8% [15]) . Leer Alle vier gevallen veroorzaakt door teratogens geïdentificeerd als foetaal hydantoïne syndroom (tabel 2). Foetaal alcohol syndroom werd zeer zelden gemeld aan de HCAR. Onder gevallen met diabetische embryopathy werden orofaciale spleten niet geregistreerd en daarom niet opgenomen in dit rapport. Het verzamelen en analyseren van informatie over de zwangerschap geschiedenis, inclusief het gebruik van de moeder drug, zou helpen identificeren van bekende of nieuwe ziektebeelden veroorzaakt door teratogens. Dit was de belangrijkste motivatie voor de oprichting van de Case-Control Surveillance Program van aangeboren afwijkingen in Hongarije [9].
Van 130 gevallen met schisis vereniging, 55 (42,3%) hadden CL /P en 16 hadden CP (12.3 %). Deze vereniging werd oorspronkelijk beschreven door een van ons toen het werd opgemerkt dat er gevallen met neurale buisdefecten (anencefalie, encefalocele, spina bifida cystica), OC's, omphalocele en hernia diafragmatica verband met elkaar veel vaker dan bij de verwachte waren willekeurige combinatie tarieven [16]. Geen enkele andere associatie met OAC werd gevonden. Ondernemingen De evaluatie van deze resultaten blijkt dat de Hongaarse register waarschijnlijk onder-gerapporteerd chromosomale afwijkingen. Dit zou te wijten zijn aan de volgende: ten eerste de HCAR is een dwarsdoorsnede-register; Aldus zijn beperkt in zijn vermogen om gedetailleerde klinische beschrijvingen van elke zuigeling te verkrijgen met een syndroom, waaronder röntgenstralen karyotypes of screening op de 22q11.2 deletie. Ten tweede, HCAR vastgestelde gevallen tussen 1973 en 1982. De ontwikkeling van verbeterde moleculaire en cytogenetische gereedschappen in de jaren 1980, die leidde tot de identificatie van de etiologie van vele voorwaarden van eerder onbekende herkomst, zou goed zijn voor ongeveer misclassificatie.
Conclusie
De beschrijving van de component anomalieën in gevallen met meerdere aangeboren afwijkingen kunnen helpen identificeren herkenbare entiteiten en af te bakenen nieuwe ziektebeelden. Deze kennis kan worden gebruikt om beter inzicht in de behoeften van de bevolking (dwz, diagnose, prognose, begeleiding) en het beleid voor de gezondheidszorg ontwikkelen. Om succesvol te zijn, moet aangeboren afwijkingen surveillance systemen omvatten ervaren dysmorphologists up-to-date met de nieuwste diagnose-instrumenten en definities [1]. Betrokkenheid bij de grote multinationale registers, zoals de International Collaborative Research on craniofaciale afwijkingen Project gesteund door de World Health Organization (WHO) [17], zou ten goede komen aan alle ook. Past het de lezer te merken dat in de HCAR dataset, die dicht bij 66.000 congenitale anomalieën (4% van de totale levendgeborenen) bevat, bijna 10% van deze meer dan één anomalie en meer dan de helft daarvan kan niet worden toegewezen een bepaald syndroom of vereniging. Dit op zich wijst op de noodzaak van een wereldwijde inspanning om de gevoeligheid en specificiteit van de diagnose verbeteren. Het is onze hoop dat de weergegeven informatie in dit document zal bijdragen aan dat het bewustzijn te verhogen.
Verklaringen
Dankwoord
Een deel van dit werk werd gefinancierd door een contract van het Massachusetts Centrum voor aangeboren afwijkingen Onderzoek en Preventie van de Massachusetts Department of Public Health (naar DFW) en door een Peer Foundation /Gespleten gehemelte Foundation Etiologie Grant (naar DFW).
concurrerende belangen Ondernemingen De auteur (s) verklaren dat ze geen concurrerende belangen.
Auteurs 'bijdragen
AS, DFW, en AEC bedacht de studie en nam deel aan het ontwerp en de coördinatie en de opstellers van het manuscript. AEC coördineerde de totale verzameling van gegevens. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.
| 