Inleiding en backgrounda aantal artikelen in de afgelopen twee decennia is de wetenschappelijke en klinische rationale voor het opnemen van een nieuwe niet-antibacteriële formulering van doxycycline in beoordeeld de behandeling van: (a) parodontale ziekten (chronische periodontitis voornamelijk, maar ook gegeneraliseerde agressieve parodontitis en vuurvaste periodontitis); (B) andere orale inflammatoire aandoeningen zoals pemphigoid; en (c) verschillende medische aandoeningen zoals well.1-7 Doxycycline is een semi-synthetisch tetracycline (TC) die historisch is gebruikt in kortdurende oraal toegediende behandelingen (10 dagen & ndash; 2 weken) in traditionele doses (100 mg qd of bid) als een breed-spectrum antibioticum om infecties te behandelen. Doxycycline heeft voordelen van hogere halfwaardetijd in de circulatie (18 uur, waarbij slechts één capsule per 12 uur, in tegenstelling tot traditionele TC waarvan 1 per 4 uur vereist) en minder bijwerkingen (bijvoorbeeld minder lichtgevoeligheid) in vergelijking met andere TC zoals minocycline.5,7 Hierbij kortdurende regimes van systemisch toegediende antimicrobiële dosis doxycycline (ADD) en andere TC's zijn gebruikt als aanvulling op schalen en rootplaning (SRP) in de niet-chirurgische behandeling van de parodontale patiënt. Hogere doses, ADD en andere TC's, vermindering van de bacteriële & ldquo; last & rdquo; in de periodontale pocket vanwege hun vermogen om eiwitsynthese te remmen in periodontopathische bacteriën zoals Porphyromonas gingivalis. Het is echter ook bekend dat binnen een paar dagen na de behandeling met antimicrobiële dosissen TC, kolonisatie met antibioticaresistente bacteriën occurs.8-10 Voorts korte termijn gebruik van systemische TC en andere antibiotica als aanvullingen op niet-chirurgische periodontale therapie is niet aangetoond significante langdurige klinische voordelen opleveren, dan SRP zich de laatste uitgebreide statistische studies.11 nog een andere reden voor het niet gebruiken systemische antibiotica, zoals ADD, als aanvullingen op SRP erkenning is, beginnend ongeveer 4 decennia geleden, 12,13 dat de gastheer-reactie, geen bacteriële producten, die primair verantwoordelijk is voor de afbraak van bindweefsel bestanddelen (bijvoorbeeld collageen vezels en proteoglycanen grondsubstantie) in de gingiva, periodontale ligament en alveolaire bot in de ontwikkeling en geleidelijke verdieping van de parodontale pocket.1,2,14
het was echter de onverwachte ontdekking dat de TC's, in het bijzonder doxycycline, kunnen ldquo van &; voordeel & rdquo; de gastheer-reactie die uiteindelijk tot de ontwikkeling van een nieuwe niet-antibacterieel formulering van het medicijn nu bekend als sub-antimicrobiële dosis doxycycline (SDD of Periostat® & reg;) 1,2,15 Het onderzoek en klinische studies die geleid. goedkeuring van de overheid (USA /Eten & amp; Drug Administration, Canada, Europa) van SDD als adjunctieve behandeling voor parodontale aandoeningen, en meer recent de erkenning van zijn systemische /medische voordelen, maar ook, worden hieronder behandeld
SDD. , de eerste regering-goedgekeurde matrix metalloproteïnase remmer DrugAbout 30 jaar geleden, Golub et AL15 ontdekt dat TC, zoals doxycycline, de onverwachte mogelijkheid om gastheer afkomstig weefsel-vernietigende enzymen bekend als matrix metalloproteinases (MMPs) remmen, en mechanismen verwant aan de antibacteriële /antibiotische eigenschappen van deze geneesmiddelen. Het eerste enzym in deze categorie proteïnasen, genoemd collagenase, werd beschreven door J. Gross in 196.216 en het was het enige enzym op dat moment bekend die in staat zijn de triple helix collageen moleculen onder fysiologische omstandigheden van pH en temperatuur afgebroken was. Sindsdien zijn meer dan 25 verschillende MMPs vastgesteld met drie verschillende collagenase (MMP-1, MMP-8 en MMP-13), twee gelatinasen (MMP-2 en MMP-9), en andere zoals MMP-12 (geproduceerd door macrofagen en osteoclasten). Deze enzymen als in pathologisch-hoog gehalte aanwezig zijn grotendeels verantwoordelijk voor het afbreken verschillende bindweefsel componenten (zoals de collageenvezels) en bemiddelen botresorptie tijdens verschillende tandheelkundige en medische aandoeningen. De lage niveaus van deze enzymen ook fysiologische functies zoals (maar niet beperkt tot) normaal bindweefsel remodeling. Deze aanpak biedt nog een ander voordeel SDD omdat het een & ldquo; mild & rdquo; gastheer-modulerende drug17 met tientallen jaren van klinische proeven en klinische gebruik als bewijs van haar veiligheid en werkzaamheid.
Na een reeks experimenten die de meerdere mechanismen geïdentificeerd waardoor TC remmen pathologisch-excessieve MMP's (dwz., vermindering van de synthese, activering, en de activiteit van deze gastheer afkomstig proteolytische enzymen), Golub et al.1,2 ontwierp twee strategieën voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor bindweefsel afbraak, waaronder botverlies tijdens parodontitis en andere tandheelkundige en medische aandoeningen met behulp van non-antibacteriële TC's te onderdrukken. De eerste strategie die betrokken zijn systematisch verminderen van de hoeveelheid doxycycline geformuleerd in elke capsule, die bij toediening aan menselijke proefpersonen in klinische studies, geproduceerd bloedspiegels van deze drug die te laag waren (& lt; 1 & mu; g /ml; typisch 0,25 -0,8 & mu ; g /ml) doeltreffende als antibiotic2,18 (zie ook & ldquo; bijsluiter, & rdquo; Periostat & reg;). Deze formulering, een keer bevestigd tijdens klinische onderzoeken, bevatte 20 mg doxycycline per capsule en werd b.i.d. toegediend .; Dit is in tegenstelling tot de traditionele ADD bij 100mg b.i.d. die produceert & ldquo; piek & rdquo; bloedspiegels van 2-5 & mu; g /ml. Deze roman, & ldquo; lage dosis & rdquo; formulering (beter bekend als sub-antimicrobiële dosis doxycycline of SDD) verminderde bijwerkingen van systemische antibiotica dosis TC therapie maar de mogelijkheid om de weefselvernietigende MMP onderdrukken, om ontstekingsmediatoren te verlagen behouden (bijvoorbeeld, interleukine-1 & szlig; ), en op diagnostische biomarkers van botafbraak in het parodontale pocket.2 Eén zo'n formulering, Periostat® & reg ;, werd goedgekeurd (als veilig en effectief) door de Amerikaanse Food & amp verminderen; Drug Administration in 1998 (later ook door de American Dental Association aanvaard), en een paar jaar later in Canada en Europa, als de allereerste MMP-remmer geneesmiddel en de allereerste systemisch toegediende medicatie voor parodontitis door een overheid regelgevend agentschap goedgekeurd . Zoals hieronder besproken, wereldwijd tal van klinische studies hebben aangetoond dat SDD is veilig en effectief is, als een aanvulling op SRP, voor de behandeling van parodontitis. Recenter heeft tand formulering getoond duidelijk bewijs van werkzaamheid in klinische proeven met patiënten met medische aandoeningen ook, waaronder chronische inflammatoire huidziekte, pemfigoïde, reumatoïde artritis, type II diabetes, postmenopauzale vrouwen met zowel parodontale en milde systemische botverlies (osteopenie ) en zelfs een zeldzame en dodelijke longziekte, en deze worden hieronder besproken.
de tweede strategie betrokken chemische modificatie van het molecuul TC opzettelijk elimineren de antibacteriële activiteit [bijv., het verwijderen van een chemische side- ketting op de TC-molecuul, de dimethylaminogroep op koolstof-4, waarvan bekend is dat nodig is voor het geneesmiddel en rsquo; s antibacteriële activiteit], maar behouden of zelfs verbeterd zijn MMP-remmende eigenschappen & mdash; Dit liet het geneesmiddel worden gebruikt als een niet-antibiotische TC bij zowel lage als hoge orale doses.1,2 Door deze experimenten identificeerden we een andere plaats op de TC molecuul, deze verantwoordelijk is voor de anti-MMP-activiteit ( calcium en zink-bindende, en szlig;. -diketone rest van koolstof-11 en -12), en vervolgens ontwikkeld met een aantal chemisch gemodificeerde TCs (dwz de CMTs of cols) die in dierlijke modellen van verscheidene ziekten therapeutisch doeltreffend waren .1,2 een daarvan, CMT-3 (6-demethyl-6-deoxy 4 dedimethylamino TC) is getest bij patiënten met een vorm van kanker, Kaposi en rsquo; s sarcoom en is bewijs van de werkzaamheid als anti-angiogenese middel getoond. 19 dezelfde verbinding aanzienlijk verminderd mortaliteit Yorkshire varkensmodel van een 40% dodelijke longziekte, acute respiratory distress syndrome of ARDS.20 echter een significant neveneffect van CMT-3 (ook bekend als COL-3) wordt verhoogde gevoeligheid zonnebrand. Hierdoor zijn nieuwere verbindingen worden ontwikkeld door ons groupwhich krachtige remmers van MMP's en ontstekingsmediatoren verminderen, maar die naar verwachting veiliger dan CMT-3
Clinical Trials. Veiligheid en Eficacy 3,1 chronische periodontitis. begin meer dan 20 jaar geleden, een aantal publicaties verschenen die grootschalig klinisch onderzoek aangetoond dat SDD, aanvullende mechanische debridementmethoden produceert verbeteringen niet alleen in klinische metingen (pocketdiepte, klinische niveaus bijlage beschreven bloeden-on-sonderen, radiografische metingen van alveolair botverlies), maar ook significante reducties in diagnostische biomarkers en ontstekingsmediatoren (bijvoorbeeld de cytokinen, IL-1 en szlig ;, en IL-6), collageen vernietiging (MMP's, neutrofiel collagenase of MMP-8, en bot cel collagenase, MMP-13), en botresorptie (het bot type I collageen afbraak fragment, ICTP) .2,6,21, & ndash; 23 Zoals onlangs beoordeeld door Caton en Ryan, 6 ook al op korte termijn (1 maand) regime van SDD vermindert collagenase activiteit in de parodontale pocket, stopzetting van deze behandeling resulteerde in een & ldquo; een snelle opleving van de collagenase-activiteit met placebo niveaus & rdquo ;. In contrast, een maandenregel regime produceerde een voordeel op lange termijn & ldquo; zonder rebound & rdquo.; Recentere studies hebben de aanbeveling om SDD te worden toegediend gedurende langere tijd (vaak 6 of 9 maanden, soms meer) om een snelle herstel van collageen-destructieve enzymactiviteit voorkomen en klinische efficacy.2,6 verbeteren bevestigd, 21,23 ook uiterst belangrijk, in de reeks van klinische proeven in deze beoordelingen beschreven, de verbetering van periodontale ziekte is in afwezigheid van overmatige groei van antibiotica-resistente bacteriën, niet alleen in de periodontale pockets, maar ook op andere anatomische locaties zoals de huid, darmen en vagina. Bovendien, de klinische verbeteringen die SOS behandeling opgetreden zonder toename van de bijwerkingen (inclusief geen microbiële complicaties) vergeleken met de controlegroep toegediend placebo capsules, zelfs wanneer het geneesmiddel werd toegediend tot twee jaar deze duration.6,7,23 en andere klinische studies, resulteerde in het volgende citaat uit de bijsluiter, dat SDD is niet effectief als een antibioticum: & ldquo; de dosering van doxycycline bereikt met dit product tijdens de toediening is ruim beneden de concentratie die nodig is voor micro-organismen die gewoonlijk geassocieerd met volwassen parodontitis te remmen . Klinische studies met dit product toonde geen effect op de totale anaërobe en facultatieve bacteriën in plaque monsters van patiënten deze dosering toegediend 9-18 maanden. Dit product mag niet worden gebruikt voor het verminderen van het aantal of elimineren van deze micro-organismen in verband met parodontitis & rdquo;.
3.2 vordert snel en Vuurvast PeriodontitisIt wordt steeds meer erkend dat SDD alleen (als een aanvulling op mechanische debridement), of zelfs in combinatie met een NSAID (later besproken), is ook effectief bij patiënten met ernstige vormen van destructieve parodontitis. In dit verband, Novak et AL24 beschreef een nieuw regime van behandeling in een dubbelblind placebo-gecontroleerde studie van 30 patiënten met & ldquo; ernstige, gegeneraliseerde, chronische parodontitis & rdquo ;. Hun aanpak was om al deze onderwerpen te behandelen met een vier keer herhaald vol mond regime van subgingivale reiniging (eenmaal per week gedurende vier weken), gevolgd door een zes maanden durende regime van SDD of placebo capsules b.i.d. Hoewel de controle (placebo) groep vertoonde enige verbetering als gevolg van de herhaalde mechanische debridement, die op SDD verbeterd veel sterker, en de voordelen bleef nadat de medicamenteuze behandeling was gestopt.
In overeenstemming met deze resultaten, Tenenbaum en Goldberg25 onlangs gericht op andere categorie van parodontitis genoemd refractaire parodontitis, een diagnose gebaseerd op de waarneming dat deze zaken niet reageren op traditionele periodontale therapieën zoals herhaalde behandelingen van SRP. Hun benadering is het aanvullen herhaalde mechanische debridement procedures met een combinatie van SDD plus een lage dosis van een potente niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel, het NSAID flurbiprofen.
De grondgedachte was gebaseerd op eerdere berichten dat een niet- antibacteriële TC, in combinatie met een NSAID zoals flurbiprofen, produceerde een synergistische vermindering van ontsteking en verminderde bot en kraakbeen vernietiging in de gewrichten van een rat model van reumatoïde arthritis.26,27 een extra reden betrof een klinische studie bij patiënten met ernstige parodontitis die werden behandeld, voorafgaand aan de operatie flap, met een combinatie van SDD en lage doses flurbiprofen waardoor een dramatische synergetische onderdrukking van weefselvernietigende MMP (collagenase en gelatinase) in de tandvlees weefsels die werden uitgesneden voor therapeutische doeleinden 0,28 Als controles, werden de andere twee groepen van patiënten die hetzij alleen flurbiprofen (deze tasten deze weefselvernietigende proteïnasen gehad) of SDD alleen (die wel produceren een verwachte vermindering van deze enzymen) in reactie op deze korte termijn (3 weken) pre-operatieve experimentele therapie. Goldberg Tenenbaum, tien jaar geleden werd een speciale kliniek (University of Toronto) dat refractaire parodontitis patiënten, die worden aangeduid door lokale tandartsen en periodontists, door gebrek aan respons op traditionele niet-chirurgische en chirurgische therapieën behandelt. Door de beschreven studies above26-28 hij begonnen deze patiënten met de nieuwe combinatie protocol aanvullende SRP en mondhygiëne instructies behandelen en beginnen een positieve respons in veel van deze patients.25 echter aanvullende studies rapporteren moeten de effectiviteit van deze benadering meer objectieve beoordeling.
SDD strategieën voor medische DisordersIncreasingly de afgelopen tien jaar, deze nieuwe niet-antimicrobiële tandheelkundige formulering van doxycycline, werd getest bij patiënten met medische aandoeningen waarbij overmatige MMP's en ontstekingsmediatoren spelen een rol. Derhalve is dit laatste punt betreft het mogelijke gebruik van SDD als volgt: dermatologische aandoeningen, pemfigoïde, reumatoïde artritis, een zeldzame & amp; dodelijke longziekte, diabetes type II, postmenopauzale alveolaire en skelet botverlies, en hart- en vaatziekten.
4.1 DermatologyDouble-blind, placebo-gecontroleerde klinische studies zijn uitgevoerd bij verschillende medische instellingen uitgevoerd in de VS en hebben aangetoond dat SDD vermindert de ernst van inflammatoire lesies bij patiënten met acne en rosacea; deze wordt gekenmerkt door erytheem vlekken op de huid van het gezicht, en puisten en pukkels en telangiectasia & ndash; - gezwollen en & ldquo, spinachtige & rdquo; aders op de neus en wangen. In feite is een nieuw aanhoudende-release versie van SDD is goedgekeurd door de US /FDA voor de behandeling van rosacea.5,7 In overeenstemming met deze waarnemingen, in een grote klinische studie op post-menopauzale vrouwen, een twee jaar durende regime van SDD bleek veilig te zijn (gebaseerd op een statistische analyse van bijwerkingen) en inflammatoire huidbeschadigingen (bijvoorbeeld acne, rosacea, netelroos) verlagen vergeleken met die patiënten die placebo capsules gedurende deze langere tijd period.23 opgemerkt wordt, echter, dat de belangrijkste doelstellingen van deze NIH-ondersteunde studie waren om de werkzaamheid van SDD op parodontitis, botverlies en cardiovasculair risico in deze kwetsbare groep subjects.29 bepalen (zie paragraaf 4.6).
4.2 goedaardige slijmvliezen Er PemphigoidA pilotstudie uitgevoerd door Cohen et al30 aangegeven dat patiënten met pemfigoïd, die werden behandeld met SDD voor 3-4 maanden, een daling van de blaren en zweren in het mondslijmvlies die deze aandoening karakteriseren. De klinische respons van deze auto-immuunziekte kan worden verklaard, althans gedeeltelijk, door mechanismen die door Liu et al.31 Kortom, auto-antilichamen tegen de hemidesmosomal eiwit, collageen XVII, induceren de productie van MMP-9 door epitheelcellen in de mucosa die afbreekt een endogene remmer genaamd 1-antitrypsine. De resulterende lokale deficiëntie van het proteïnase-inhibitor bevordert overmatige activiteit van elastase (een serine-proteinase), die vervolgens afbreekt type XVII collageen vergemakkelijkt de scheiding van het epitheel van het onderliggende bindweefsel, een cascade die lijkt te worden onderdrukt door het bekende vermogen SDD MMP-9 remmen. Verscheidene orale pathologen in de Verenigde Staten, waaronder Dr. D. Trochesette Stony Brook University, hebben werkzaamheid beschreven in de patiënten die SDD therapie (persoonlijke communicatie).
4,3 Reumatoïde ArthritisA aantal rapporten beschreven het vermogen van TC door derde antibacteriële mechanismen, de ernst van reumatoïde artritis (RA) in dierlijke modellen en bij klinische trials.32 echter verminderen, O & rsquo; Dell en zijn collega's aan de University of Nebraska Medical Center, waren de eersten die de tandheelkundige samenstelling testen , SDD, bij patiënten met reumatoïde arthritis.33 in deze dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie, patiënten met vroege RA werden toegediend SDD in combinatie met een krachtige anti-inflammatoire geneesmiddelen, methotrexaat, over een tweejarige periode en dit regime was gevonden 2-3 keer meer effectief in het verminderen van artritis-ernst scores dan methotrexaat plus placebo. Geen bijwerkingen van deze 2-jarige regime, verschillend van placebo behandeling van SDD werden beschreven.
4.4 LymphangioleiomyomatosisPerhaps de meest dramatische (en kortste) van deze verslagen op SDD in de geneeskunde werd dat gepubliceerd in de New Engl . J. Med. enkele jaren geleden door de befaamde kanker onderzoeker, Dr. Judah Folkman en zijn collega's van de Harvard Medical School.34 Hij beschreef het gebruik van SDD bij de behandeling van deze zeldzame & amp; dodelijke longziekte die wordt gekenmerkt door verhoogde MMP-2 & amp; MMP-9 niveaus in de urine van de patiënt als een diagnostische merker van de ernst van deze geleidelijk destructieve ziekte. Zij meldde dat binnen enkele weken na het starten SDD therapie de verhoogde niveaus van MMP daalde in de urine, kort daarop gevolgd (zoals doxycycline dosisverhoging plaatsgevonden) door fysiologische en klinische verbetering van de longfunctie. Het resultaat? & Ldquo; De patiënt heeft een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven gehad en is genomen uit de wachtlijst voor een longtransplantatie & ndash; een resultaat dat werd voorspeld door de afnemende urine niveaus van MMP's & rdquo;. 34
4,5 Type II DiabetesConsidering de baanbrekende studie drie decennia geleden, 15, die ontdekte dat TC kan functioneren als gastheer modulerende geneesmiddelen (dwz, MMP. -remmers) gebruik te maken van een rat model van diabetes, is het niet verwonderlijk dat een aantal opeenvolgende rapporten beschreven een verscheidenheid aan gunstige effecten van deze onverwachte non-antibacteriële eigenschap van TC's in zowel type I en type II-modellen van deze steeds wijder verbreid disease.1 , 2 deze waarnemingen in contrast met eerdere klinische studies waarin werd voorgesteld het gebruik van antimicrobiële (antibiotische) middelen als aanvullingen op SRP in het beheer van de toegenomen ernst van parodontitis tentoongesteld door diabetics.35 met deze achtergrond in het achterhoofd, Engebretsen en Hey-Hadavi36 vergeleek de werkzaamheid van SDD adjuvante SRP, SRP en placebo of SRP plus een 2 weken durende regime van antibiotica-dosis doxycycline, bij type II diabetes patiënten met parodontitis. Alleen die diabetici op de host-modulerende regime (SDD), aanvullende mechanische debridement toonde een statistisch en klinisch significante vermindering van de circulerende niveaus van HbA1c, & ldquo; een surrogaat maat voor systemische controle en behandeling van de besluitvorming in de klinische geneeskunde & rdquo.; Deze bevindingen, nadat ze zijn bevestigd en uitgebreid, een belangrijke dimensie toe te voegen aan de samenwerking tussen de dentale en artsen het beheer van de patiënt met deze alles-te-common klinische profiel.
4.6 postmenopauzale Bone LossNumerous in vitro en in vivo /diermodel studies de afgelopen jaren hebben aangetoond dat TC, door niet-antimicrobiële mechanismen kunnen pathologische botverlies die relevant zijn voor orale (periodontitis) en systemische (oestrogeendeficiëntie, insuline-deficiëntie) te verminderen diseases.1 , 2 de eerste mechanisme die in studies met behulp van deze behandeling strategie was de mogelijkheid van TC to-osteoclasten gemedieerde botresorptie remmen. Latere experimenten toonden aan dat deze medicijnen ook & ldquo kan; normaliseren & rdquo; osteoblast activiteit en botvorming (zie Payne en Golub23 voor een review); Deze recente publicatie ook de resultaten van een uitgebreid NIH-ondersteund onderzoek naar de voordelen van langdurige SDD therapie beschreven in een veel voorkomende klinische toestand & ndash; - post-menopauzale vrouwen vertonen zowel parodontitis (alveolaire bot verlies) en de vroege systemische botverlies of osteopenie. In het kort werden de vrouwen in de experimentele groep twee jaar dagelijks regime van SDD adjunctieve tot parodontale onderhoudstherapie (de laatste, om de 3-4 maanden) toegediend; de controle proefpersonen werden op identieke wijze behandeld behalve dat ze werden toegediend look-alike placebo capsules over de tweejarige protocol. De patiënten in beide groepen kregen calcium- en vitamine D supplementen. Statistische analyse toonde dat langdurige behandeling met SDD was veilig en heeft de volgende bewijs van therapeutische werking zowel lokaal als systemisch inclusief:
(i) verminderde progressie van periodontale afbraak en minder verlies van alveolair bot zakken met & ldquo; basislijn indringende diepte van 5 mm of groter; & rdquo;
(ii) Lagere niveaus van de lokale biochemische biomarkers en bemiddelaars van parodontale afbraak, waaronder daalde soort leukocyt collagenase (MMP-8) en ICTP (een bot-collageen afbraakproduct en diagnostische marker voor botresorptie); en
(iii) Verlaagde niveaus van systemische biomarkers van botresorptie in de circulatie aangegeven een verminderd risico, in deze postmenopauzale vrouwen, van de conversie van milde skelet botverlies (osteopenie) in de meer ernstige vorm van botverlies, osteoporose.
4,7 Cardiovascular DiseaseFor decennia is erkend dat chronische periodontitis geassocieerd is met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte (CVD) 0,37-39 Onder de voor deze associatie is voorgesteld beweegredenen die aantonen dat patiënten met matige -severe periodontale ziekte vertonen verhoogde niveaus van biomarkers van systemische ontsteking zoals hoge gevoeligheid C-reactief proteïne en interleukine-6, die risicofactoren voor CVD.29,38,40 Andere voorgestelde mechanismen omvatten de mogelijkheid dat micro-organismen zoals Porphyromonas gingivalis in de parodontale pocket, kan worden uitgevoerd door de circulatie (bijvoorbeeld door & ldquo; omgekeerde handel & rdquo; in gespecialiseerde macrofagen genaamd dendritische cellen) om cholesterol-rijke atheroscleromatous plaques voering coronaire (en andere) slagaders, waar ze atherosclerose en cardiale events.41 echter kan bevorderen , een groot probleem met deze & ldquo; paropathogeen hypothese & rdquo; in CVD is dat alleen tetracyclines (geen andere klassen van antibiotica zoals penicillinen, macroliden zoals erytromycine, cefalosporinen en zelfs azitromycine) bleken geassocieerd met een verlaagd risico op cardiale events.42-45 In feite, als antwoord de grote studie van Meier et AL42 tien jaar geleden, Golub et al43 voorgesteld de verminderde incidentie van acuut myocardinfarct bij patiënten die waren behandeld met tetracycline was een gevolg van het unieke vermogen van dit medicijn, maar geen andere antibiotica, met moduleren de gastheer respons. Daaropvolgende klinische proeven nu beschreven, ondersteund deze hypothese door aan te tonen dat SDD toediening, variërend van 6 tot months40 2-jaar duurden, 29 verminderde biomerkers van systemische ontsteking sterk geassocieerd met CVD waaronder weefseldestructieve proteïnase, MMP-9, de lange termijn proinflammatoire cytokine, IL-6 en de acute fase eiwit, C-reactief proteïne. Van extreme belang, de 30 patiënten die deelnamen aan de 6-maands klinische studie gewoon described40 werden gediagnosticeerd met acuut coronair syndroom die een voorgeschiedenis van myocardinfarct, atherosclerose, en de samenstelling van het bloed aangeeft hartschade omvat. De dramatische daling van MMP-9 (en minder hs-CRP en IL-6) in de plasmamonsters van de patiënt een 6 maanden behandeling met SDD toegediend, vergeleken met de controle groupadministered placebo capsules, aangegeven een verminderd risico voor een fatale hartaanval op een ouder uitgebreide studie over meer dan 1000 patiënten met ernstige CVD.46
Verschillende bijkomende niet-antimicrobiële cardioprotectieve mechanismen toegeschreven aan doxycycline en andere TC inbegrip van hun vermogen om: (i) inhiberen MMP 2 activiteit in cardiale myocyten verminderen van de afbraak van contractiele eiwitten, 47 (ii) MMP-gemedieerde afbraak van elastine en collageenvezels in de wanden van bloedvaten die de ernst van hypertension48 kunnen verminderen en vertragen de groei van aorta aneurysma's 49 en ( iii) remmen MMP-gemedieerde atheroscleromatous plaque destabilisatie waardoor het risico op trombose en acute myocard infarction.40
verminderen
(5) Effect van langdurige dosering van SDD On The Human MicrobiomePrior aan de goedkeuring van SDD als gastheer -modulating middel door de FDA, was er bezorgdheid van de medische gemeenschap en regelgevende instanties dat langdurige behandeling met SDD de microbiële bewoners van het menselijk lichaam kunnen veranderen. Daardoor werden belangrijke microbiologische studies opgenomen in veel van de dubbelblinde placebo-gecontroleerde klinische studies hierboven besproken. Deze microbiologie studies werden uitgevoerd in de laboratoria van Dr. Clay Walker en Dr. John G. Thomas van de Universiteit van Florida en de Universiteit van West Virginia, respectievelijk, over een periode van tien jaar. Het doel van deze microbiologisch onderzoek was te bepalen of langdurige orale consumptie van SDD geleid tot wijzigingen van de microbiële flora en rsquo; s gevoeligheid voor doxycycline of andere veel gebruikte antimicrobiële middelen, veranderingen in de frequentie van de normale flora, of indien de flora ontwikkeld toegenomen aantal opportunistische pathogenen zoals Candida soorten en Staphylococcus aureus.50-56 de flora werd bemonsterd uit de subgingivale plaque, 50-52,55-56 huid, 53 en feces en de vagina.54 de langste duur van de SDD verbruik duurde maximaal twee jaar. De algemene conclusies van deze studies is dat SDD consumptie 20 mg b.i.d. of 40 mg q.d. heeft geen merkbare invloed op het menselijk microbiome ten opzichte van deelnemers die een placebo verbruikt. De microbiële resultaten van systemische toediening orale SDD op de menselijke microbiome in schril contrast met studies die het gebruik van systemische toediening ADD. ADD resulteert in een statistisch significante toename van het aantal doxycycline-resistente bacteriën in de normale microflora gehele body.8,9, 57, 58
(6) ConclusionsConsidering de volgende fundamentele biologische gegevens: (i) dat collageen is het belangrijke structurele eiwit van het bindweefsel (verkalkt en uncalcified) in het lichaam, en (ii) die MMP's (en ontstekingsmediatoren hun synthese verbeteren) zijn grotendeels verantwoordelijk voor collageen vernietiging en de vernietiging van andere bindweefsel bestanddelen, is het niet zo verwonderlijk dat SDD, als de eerste door de overheid goedgekeurde MMP-remmer geneesmiddel, kan een verscheidenheid van tandheelkundige en medische ziekten te verbeteren. De bewezen effectiviteit van deze MMP-remmer medicatie, als een aanvulling op de traditionele parodontale therapie, benadrukt het belang van & ldquo; Host-Modulation & rdquo; het beheer van inflammatoire (en bot-destructief) parodontale ziekte en de therapeutische invloed op de systemische gezondheid van de patient.OH
Stephen G. Walker, MSc., PhD., Associate Professor, Department of Oral biologie en Pathologie, School of Dental Medicine Stony Brook University, Stony Brook, NY, USA. Oral Health is ingenomen met deze originele artikel. Referenties 1. & ENSP; & ENSP; Golub LM, Greenwald RA, Ramamurthy NS, McNamara TF & amp; Rifkin BR: Tetracyclines remmen bindweefsel verdeling: Nieuwe therapeutische implicaties voor een oude familie van drugs. Crit. Revs Oral Biol. Med, 1991, 2:.. 297-322 2. & ENSP; Golub LM, Lee HM, Ryan ME, Giannobile WV, Payne J & amp; Sorsa T: Tetracyclines remmen bindweefsel uitsplitsing naar meerdere niet-antimicrobiële mechanismen. Adv. Tandheelkundige Res, 1998, 12: 12-26 3. & ENSP; Ryan M.E. en Golub L.M .: Modulatie van matrix metalloproteinase activiteiten op parodontitis als een behandeling strategie... Parodontologie 2000: 2000, 24: 226-238 4. & ENSP; Barnett ML.. Veranderende paradigma's in parodontale therapie: host modulatie met subantimicrobial doxycycline. Orale gezondheid. Pp.53-65, oktober 2007. 5. & ENSP; Weinberg MA. Nieuwe toepassingen van doxycyclinehyclaat in de geneeskunde en tandheelkunde. Het Amerikaanse Apotheker, april 2004. 6. & ENSP; Caton J en Ryan ME. Klinische studies over het beheer van parodontale aandoeningen met behulp van subantimicrobial dosis doxycycline (SDD). Pharmacol. Res., 2011, 63: 114-120 7. & ENSP; Monk E, Shalita A en Siegel DM.. Klinische toepassingen van niet-antimicrobiële tetracyclines in dermatologie. Pharmacol. Res., 2011, 63: 130-145 8. & ENSP; Heimdahl A en Nord CE.. Invloed van doxycycline aan de normale menselijke flora en kolonisatie van de mondholte en colon. Scand. J. Infect. Dis, 1983, 15 (3): 293-302 9. & ENSP, Fiehn NE en Westergaard J. Doxycycline-resistente bacteriën bij periodontaal zieke individuen na systemische doxycycline en bij gezonde individuen... Oral Microbiolol. Immunol., 1990, 5 (4): 219-222 10 & ENSP; Rams TE, Babalola OO, Groeven J. Subgingivale voorkomen van enterische staven, gisten en stafylokokken na systemische doxycycline.. Oral Microbiol. Immunol, 1990, 5: 166-168 11. & ENSP; Cunha-Cruz J, Hujoel PP, Maupome G, Saver B. Systemische antibiotica en verlies van tanden in parodontitis... J. Dent. Res., 2008, 87 (9): 871-876 12. & ENSP; Fullmer H en Gibson WA.. Collagenolytische activiteit in tandvlees van de mens. Nature (Londen). 1966, 209: 728-729 13. & ENSP; Taubman MA, Yoshie H, Ebersole JL etc. Host reactie in experimentele parodontitis.. J. Dent. Res., 1984, 63 (3): 455-460 & 14. ENSP; Gu Y, Walker C, ME Ryan et al.. Non-antibacteriële tetracycline formuleringen: klinische toepassingen in de tandheelkunde en geneeskunde. . J. Oral Microbiol 2012, voor publicatie 15. & ENSP; Golub LM, Lee HM, Lehrer G, et al .: Minocycline vermindert tandvlees collagenolytische activiteit tijdens diabetes. Inleidende opmerkingen en een voorstel voor een nieuw mechanisme van de actie. J. Parodontale Res, 1983, 18: 516-526 16. & ENSP; Gross J en Lapière CM... Int. Deuk. N. Engl. 2004; 2003; N. Engl. Deuk. J Periodontol.
en Lorne M. Golub, DMD, MSc, MD. (Ere), S.U.N.Y. Distinguished Professor Afdeling Orale Biologie en Pathologie School of Dental Medicine Stony Brook University.