Abstracte achtergrond
dentine dysplasie type I (DD-I) is een zeldzame autosomaal dominant erfelijke aandoening die ernstige gevolgen voor de ontwikkeling van de wortels van de tanden, waardoor spontane verlies van tanden (bij tieners). Momenteel is de studie van DD-I zich in het familiale en fenotypische analyses en rapporten over de ultrastructurele studie van DD-I weinig. Het doel van deze studie was te verduidelijken en te discussiëren over de klinische, histopathologische en ultrastructurele kenmerken van de dentine defecten in DD-I. Bovendien, de studie onderzoekt verder de wortelontwikkeling en belangrijke informatie verschaffen voor het blootleggen van virulente genen geassocieerd met de ziekte.
Methods
Wij geworven 31 leden van een vier-generatie Chinese familie, waaronder elf met dentine defecten. Vier permanente tanden en vier melktanden werden verkregen uit personen die getroffen zijn door DD-I. Tegelijkertijd twee cariësvrije achtige genummerde vaste tanden en melkelementen dienden als controle, respectievelijk. Analyses van deze tanden werden met behulp van stereomicroscopie, licht microscopie en scanning en transmissie elektronenmicroscopie uitgevoerd, respectievelijk.
Resultaten
Vergelijkbaar met eerdere verslagen, gewonnen tanden toonde typische histopathologische en ultrastructurele kenmerken van DD-I en tanden had kort wortels met uitgewist pulp kamers. Verder werden verschillende nieuwe ontdekkingen gevonden in tanden aangetast door DD-I, waaronder; (1) dunner dentine; (2) grotere geschulpte dentinoenamel kruispunten; (3) druppelvormige lacunes in het glazuur; (4) rodless email en (5) onregelmatige collageenvezels.
Conclusies
De resultaten vertoonden gedefinieerde eigenschappen van DD-I in het gezin en verder bevestigd dat abnormale dentine structuur beïnvloed zowel de loof- en permanente dentities. Daarnaast kunnen deze bevindingen bijdragen aan een beter begrip van de pathogenese van DD-I als steun in de onderverdeling van deze ziekte. Achtergrond
Erfelijke dentine defecten zijn onderverdeeld in twee hoofdcategorieën, namelijk dentinogenesis imperfecta en dentine dysplasie (DD) [1, 2]. DD is een erfelijke aandoening bij de vorming van dentine dat een groep autosomale dominante genetische [3, 4] aandoeningen die veroorzaakt worden door abnormale dentine structuur die zowel bladverliezende permanente gebitsstructuur [2-6] omvat. De aandoening werd voor het eerst beschreven door Ballschmiede [7], maar het was Rushton [8], die "dentine dysplasie" noemde de aandoening. Twee types van DD zijn geïdentificeerd, en zijn gebaseerd op de klinische en radiologische uiterlijk van het aangetaste weefsel dentine. DD-I is om de delen van de tanden die voornamelijk iedere aandoening [9] indiceert als "radiculaire dentine dysplasie" en DD-II "coronaal dentine dysplasie". Een derde type DD of focale odontoblastic dysplasie, met radiografische aspecten van de andere twee soorten dysplasie is ook beschreven [10].
DD-I is een zeldzame anomalie van onbekende etiologie die ongeveer een patiënt in elke 100.000 beïnvloedt [11]. Het presenteert met bijna normaal uitziende kronen van regelmatige of licht amber doorschijnendheid, abnormale ruimtes tussen de tanden, verkeerde positie en ernstige mobiliteit tand. Bovendien kunnen tanden voortijdig verloren door spontane afschilfering verband met een gebrek aan wortelvorming [12, 13]. Radiografisch onderzoek is een cruciaal diagnostisch hulpmiddel voor het identificeren van deze ziekte, zoals tanden worden gekenmerkt door korte, stompe en misvormde wortels, vergelijkbaar met die waargenomen in taurodontic tanden. Andere kenmerken van de ziekte zijn vernietiging van pulp kamers met sikkelvormige pulp resten evenwijdig aan de cementoenamel knooppunt en verschillende periapicale röntgenstralen in noncarious tanden [3, 4, 6, 14]. Microscopisch onderzoek van de aangetaste tanden onthult normale emaille met een dun laagje normaal dentine naast de dentinoenamel knooppunt en, meer centraal, dysplastische massa dentine, wijzend op multipele pulp calcificaties [12, 13]. De behandeling van patiënten met DD-I is moeilijk en strategieën zoals het voorkomen van pulp en periapicale infecties en vroege afschilfering van de tanden zijn voorgesteld. Andere strategieën omvatten voedingskundige analyse en advies, zorgvuldige mondhygiëne, fluoride supplementen [15, 16], conventionele endodontische therapie retrograde wortel vullend, en periapicale curettage [17, 18].
Op dit moment is het merendeel van de studies richten zich op de familiale en klinische fenotypische analyses van DD-I, en er zijn weinig rapporten met betrekking tot de ultrastructurele studie van DD-I. Dit komt door de lage incidentie van de ziekte en dus de moeilijkheid om tanden beïnvloed door DD-I in vitro
. was het doel van deze studie om de histologie en ultrastructuur van de tanden aangetast door DD-I en ontwikkelingsmodellen waarin de bevindingen kunnen verklaren evalueren onderzoeken.
Methodes Ondernemingen De studieprotocol en de patiënt toestemming werden beoordeeld en goedgekeurd door de instelling goedgekeurd review Boards bij Zhengzhou University. We aangeworven 31 leden van een vier-generatie Chinese familie, waaronder elf met dentine defecten. Alle beschikbare familieleden werden onderzocht door klinisch onderzoek en panoramische röntgenfoto om de diagnose van DD-I te bevestigen. Vier permanente tanden en vier melktanden werden verzameld van mensen die van de familie getroffen door DD-I. Tegelijkertijd twee cariësvrije achtige genummerde vaste tanden en twee gezonde als genummerde gebitselementen dienden als controles. Alle patiënten hadden geen geschiedenis van ernstige systemische ziekte. Tanden werden eerst gefixeerd in 10% formaline en vervolgens opgeslagen in 70% ethanol. Monsters werden gefotografeerd, en longitudinale, ontkalkte, buccolinguale secties werden met een langzame diamantzaag (Leitz, Stuttgart, Duitsland) microtoom gesneden tot 1 mm
stereomicroscopie:. Secties werden gepolijst met schuurpapier (7000) en vervolgens waargenomen met . stereomicroscoop
Lichtmicroscopie (LM): Coupes werden gewassen in gedestilleerd water en werden gepolijst met schuurpapier (800, 1000, 2000, 3000 en 7000) op een diepte van 15 urn. De oppervlakken verkregen werden geëtst met 40% fosforzuur gedurende 30 seconden en geleidelijk gedehydrateerd voordat kleuring met neutraal balsem voor standaard LM analyse
Scanning elektronenmicroscopie (SEM): Secties werden gepolijst met schuurpapier (1000, 3000 en 7000).. De oppervlakken werden vervolgens geëtst met 40% fosforzuur 40 en geleidelijk gedehydrateerd voordat bekleden met goud-palladium legering voor SEM onderzoek met een Quonxe-2000 (Philips, Amsterdam, Nederland) bij 25 kV. SEM Stereoscan met een vergroting van 200 x 500 x 1000 x 2000 × en × 5000 werden respectievelijk
transmissie elektronenmicroscopie (TEM). Gebroken porties van verscheidene monsters werden ontkalkt 0,1 M ethyleendiaminetetraazijnzuur dinatriumzout pH 7,3-7,5, voor anderhalve maand bij kamertemperatuur en druk. Ultradunne secties werden gemaakt met behulp van een diamant mes en onderzocht met een JEM-1400 TEM (JEOL, Tokyo, Japan) werkend bij 80 kv.
Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van Zhengzhou University. Geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek en het imago publicatie werd verkregen voor elke deelnemer.
Resultaten
Klinisch onderzoek van de getroffen door de individuele DD-I bleek dat de bovenkaak en onderkaak snijtanden werden verloren, en er was ernstig de mobiliteit van de resterende tanden hoewel normale tanden gevormde kronen gehandhaafd (fig. 1c). Radiografisch onderzoek geïdentificeerd karakteristieke kenmerken in verband met DD-I met inbegrip van, de resterende tanden met korte wortels, uitwissen van pulp kamers met halvemaanvormige pulp resten en periapicale cysten zonder cariës (fig. 1d). Geëxtraheerde elementen van personen die door de DD-I vertoonden gegeneraliseerde normaal gevormde kronen maar met een lichtgele kleur met korte wortels, uitgewist pulp kamers en defecte emaille (fig. 2a, b). Onderzoek van de grond delen van DD-I en de normale tanden onder een stereomicroscoop en LM bleek dat het glazuur was van de normale dikte in zowel normale als DD-I tanden en een normal-ogende emaille was continu met een normal-ogende coronale dentine band van buisjes (fig. 2c, d; 3a, b). Daarnaast werd goed afgebakende mantel dentine gevonden in verschillende gebieden van DD-I onderzochte tanden (fig. 3c, d), en veel van de dentine direct naast het glazuur had dentinetubuli en een duidelijk gedifferentieerde mantel dentine. Echter, dentinekanaaltjes van circumpulpal dentine waren minder vergeleken met de controles, die gebroken en aaneengesloten in bepaalde gebieden (fig. 3c, d) waren, en de dikte van dentine was beduidend dunner DD-I tanden vergelijking met de controles (Fig. 2d, 3b). Bovendien, en nog belangrijker, de pulpakamer was extra groot en de hele regio gefuseerd met grote massa's onregelmatige organisaties (fig. 2d, 3b). Analyse bij een sterkere vergroting bleek dat de dentine dysplastische massa bestond uit gemineraliseerde whorled dentine bolletjes en dentine tubuli met twee secties die een karakteristieke "stream stroomt rond keien" root dentine structuur (fig. 3e, f). Nadere analyse bleek dat de dentinoenamel knooppunt ofwel glad of geschulpte, maar de gekartelde structuur van DD-I groter dan die van controledieren (Fig. 3g). Bovendien werden traanvormige leemten vinden aan de cervicale glazuur in DD-I tanden (fig. 3g). Fig. 1 Intraoral beelden en panoramische röntgenfoto's van individuen. een Intraorale beeld van een normale onderwerp. b Panoramisch radiografie van de normale onderwerp. c Intraorale foto van een 47 jaar oude onderwerp beïnvloed door DD. d Panoramische röntgenfoto van een onderwerp beïnvloed door DD-I
Fig. 2 Klinische en stereomicroscopic observaties van normale en DD-I getroffen tanden. a Een Melktand beïnvloed door DD-I en (b) een blijvende tand van de bij DD-I onderworpen. Voorbeelden van een (c) normaal blijvende tand en (d) een permanent tand beïnvloed door DD-I
Fig. 3 LM onderzoek van de tanden specimens. a Ground gedeelte van een controle blijvende tand (40 ×). b Ground deel van een beïnvloed door DD-I blijvende tand: normal-ogende glazuur, dun dentine en grote pulp gevuld met onregelmatige organisatie aanwezig zijn (40 ×). c Goed afgebakende mantel dentine voortgezet met gebroken en aaneengesloten en schaars dentinekanaaltjes werden gevonden in melktanden beïnvloed door DD-I (100 x). d Dentine van een blijvende tand beïnvloed door DD-I (400 x). e "Stroom die rond keien" patronen gevonden in melktanden beïnvloed door DD-I (200 ×). f Een blijvende tand aangetast door DD-I (de pijl wijst op een dentine bead) (400 ×). g traanvormige lacunes in de buurt van de cervicale glazuur werden gevonden in blijvende gebit aangetast door DD-I (de pijl wijst op een lacune) (100 x)
SEM van het glazuur bleek dat dentinekanaaltjes van de controles waren dichte en homogene (Fig . 4a, c). Echter, dentinekanaaltjes waren minder talrijk en kleiner in diameter DD-I tanden dan in normale tanden en een aantal mazen van dentinekanaaltjes van DD-I tanden afsluitorgaan (fig. 4b, d). Bij hogere vergrotingen, DD-I tanden bevatte regio's van rodless glazuur met zwarte en witte horizontale strepen (fig. 4e). TEM bleek dat controle tanden, werd een collageenrijke dentine matrix omgeven door goed afgebakende dentinekanaaltjes die regelmatig verspreid, gelijke grootte en die een ongeveer cirkelvormige doorsnede heeft. De buisjes controle tanden verscheen ook leeg of met een geringe hoeveelheid elektronen dichte overblijfselen van intratubulaire inhoud (fig. 5a, c) en bovendien laminaire collageen type te vinden tussen de intertubulaire dentine (fig. 5e). Daarentegen DD-I monsters hadden verschillende hoeveelheden collageenvezels die werden langs de tubuli met wisselende samenstelling, diameter en intertubulaire afstand. Wanneer gezien, de dentinekanaaltjes had gewoonlijk een kleinere diameter en een onregelmatige omtrek dan de buisjes gevonden in de controlegroep en de marge van de tubulus muur slecht werd afgebakend. Intratubulaire gehalte varieerde van een korrelvormig materiaal een dichte amorfe massa die aanwezig in de meeste van de buisjes was, en met toenemende afwijking, de buisjes werden dun en klein, en uiteindelijk verdwenen (fig. 5b, d). Bovendien, de collageenvezels verscheen kort binnengedrongen in de tubuli en gebieden met schaarse collageen werd vaker. Tenslotte werden collageenvezels ook willekeurig georiënteerd in de dentine matrix (Fig. 5f). (Een samenvatting van de belangrijkste resultaten is te vinden in de tabel. 1) Fig. 4 SEM onderzoek van de tanden specimens. een regelmatig geordend dentine buisjes werden gevonden in normale melktanden (2000 ×). b Dun verspreid dentine tubuli met een verminderde diameter gevonden in melktanden beïnvloed door DD-I (2000 ×). c Dentine tubuli in een normale vaste en (d) een permanent tand beïnvloed door DD-I (2000 x). e Stangloze glazuur met zwarte en witte horizontale strepen in een blijvende tand aangetast door DD-I (500 ×)
Fig. 5 TEM onderzoek van de tanden specimens. een normale innerlijke dentine met ordelijke dentinekanaaltjes zonder mantel-achtige structuren werden gevonden in control melktanden (3000 ×). b Buisjes met onregelmatige vorm, grootte en organisatiepatroon gevonden in melkelementen beïnvloed door DD-I (3000 x). c Outer dentinekanaaltjes met kokervormig structuren van normale vaste tanden en (d) dentine tubuli vaste tanden beïnvloed door DD-I (5000 x). e Laminar-type collageen in een normale tand en (f) slecht gedefinieerde marges en onregelmatige collageenvezels in een tand aangetast door DD-I (15.000 x)
Tabel 1 Samenvatting van de belangrijkste resultaten
Normal definitieve tanden
DDI-permanente tanden
Normaal melktanden
DDI-melktanden
Normaal kronen
+
+
+
+
Rootless tanden
+
+
Periapical radiolucenties
+
+
Pulp obliteration
+
+
Gedeeltelijk uitgewist halvemaanvormige pulpakamer
+
+
Normaal email
+
+
+
+
Goed afgebakende mantel dentine
+
+
+
+
Dysplastic dentinekanaaltjes
+
+
"Stroom die rond keien" root dentine structuur
+
+
Chaotische collageenvezels
+
+
Grotere geschulpte dentinoenamel kruispunten
+
traanvormige lacunes in het glazuur
+
Stangloze emaille
+
Discussion
DD-I is een autosomaal dominant erfelijke stoornis in dentine formatie, die kunnen presenteren, hetzij mobile tand beweging of pijn geassocieerd met spontane tandheelkundige abcessen of cysten [11, 19-22]. In de huidige studie, het onderzoek van de tanden van individuen met DD-I onthulde gedefinieerde kenmerken van de ziekte, met inbegrip van klinisch normale kronen, verhoogde tandbeweeglijkheid radiografische vernietiging van pulp kamers, periapicale radiolucente laesies en korte stompe wortels. DD-I is verdeeld in vier subtypen (a-d) op basis van de hoeveelheid van vernietiging van de pulp kamers, wortelontwikkeling en periapicale radiolucente gebieden. DD-Ia wordt gekenmerkt door volledige vernietiging van de pulp, geen wortel ontwikkeling, en vele periapicale radiolucente gebieden. In DD-Ib, a single horizontaal gerichte en halvemaanvormige pulp aanwezig is, wortels slechts enkele millimeters lang en er zijn frequente periapicale röntgenstralen. DD-Ic wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van twee horizontale of verticale halvemaanvormige pulpa resten die een centraal eiland dentine omringen. Bovendien zijn tanden wortel lengte en variabele periapicale röntgenstralen verkort. Ten slotte is in DD-Id, de pulp kamers zijn te onderscheiden, met pulp stenen in de coronale derde deel van het wortelkanaal (met de bijbehorende bolling van de root). Bovendien, de wortels belangrijke ontwikkeling en er weinig of geen periapicale röntgenstralen [21]. In de huidige studie vonden we ook dat de meeste DD-1 getroffen tanden waren vrij van cariës. De reden voor deze bevinding kan verklaard worden door een aantal factoren, waaronder goede mondhygiëne praktijk van de patiënt, een vezelrijk dieet, vroeg verlies van rootless tanden resulteert in een verkorting van de hechting tijdstip van bederf-veroorzakende bacteriën, of een combinatie van deze actoren. . Verder onderzoek is nodig om de factoren die samenhangen met de bovenstaande bevinding bevestigen
In onze studie werden variaties in dentine structuren waargenomen met stereomicroscopic, LM, SEM en TEM analyses en er waren zes belangrijke nieuwe fenotypische variaties gevonden; (1) De dikte van dentine was dunner vergelijking met de controles; (2) de dentinoenamel splitsing (DEJ) was ofwel glad of geschulpte, maar de geschulpte structuur gevonden in DD-I tanden was groter dan de controles; (3) traanvormige leemten werden gevonden in de buurt van de cervicale glazuur; (4) gebieden van rodless glazuur met zwarte en witte horizontale strepen kon worden gevonden in DD-I tanden en (5) de collageenvezels waren onregelmatig.
Melnick et al. opgemerkt dat dentinekanaaltjes in tanden van DD-I patiënten bleken minder talrijk en algemeen kleiner in diameter is dan bij normale tanden [23]. Resultaten van LM, SEM en TEM analyses in ons onderzoek is gebleken dat dentinekanaaltjes in DD-I monsters werden ofwel sterk in aantal of kleiner dan controlemonsters. Van groter belang in sommige pathologische gebieden die we niet konden vinden dentinekanaaltjes en dit kan worden verklaard door afbraak en disfunctioneren van odontoblasten [24]. Onze hypothese is dat dentinekanaaltjes zijn belangrijk in dentinogenesis en zij kunnen werken als wegen vervoersmiddel gebruik matrixgel eiwit en daaropvolgende reabsorptie van de gel en transport van calciumfosfaten in dentine mineralisatie. De negatieve effecten op de mineralisatie van peritubulaire dentine en intertubulaire dentine gevonden in deze studie kan dus het gevolg zijn van verminderde buisjes [25]. De resultaten van dunnere dentine en de structuur van "stream stroomt rond rotsblokken" kan als volgt worden verklaard: een eerste normale functie van de odontoblasten of preodontoblasts zichtbaar door een goed afgebakende mantel dentinelaag [26], maar als odontoblasten disfunctioneel dit resulteert in een snelle, chaotische matrixafzetting en mineralisering, wat uiteindelijk leidt tot pulp uitwissen [24]. Deze nieuwe matrix waarschijnlijk wordt uitgescheiden door odontoblast-achtige cellen die zijn afgeleid van ongedifferentieerde mesenchymcellen pulp na apoptose of necrose van de oorspronkelijke odontoblasten. Deze odontoblast-achtige cellen met een veranderde genetische programma matrixproductie, continu afscheiden matrixgel eiwit en calciumfosfaat waardoor pulpakamer en wortelkanaal uitwissen [4, 11, 24, 26]. De DEJ kan worden beschouwd als een biologische adhesie interface tussen glazuur en dentine. De configuratie van de DEJ werd scalloping in plaats van een rechte lijn in DD-I tanden. Daarbij verhogen het glazuur en dentine contactgebied, was het voordelig om de vaste combinatie van de twee eiwitten [27]. Volgens onze waarnemingen, de gekartelde structuur van DD-I tanden was groter dan in de controles en tegelijkertijd, analyseresultaten van LM bleek dat traanvormige lacune bij de cervicale glazuur overeen met gebieden van zuigerstangloze glazuur. Dit suggereerde dat de structuren van emaille in DD-I tanden kunnen veranderen, maar deze verandering in email niet uitvoerig in de huidige studie. In dit opzicht zijn meer studies nodig om te bepalen of deze verandering was een uitzonderlijke manifestatie van DD-I tanden als gevolg van een mutatie of een artefact van het monster verwerking. Ter ondersteuning van een mogelijke email verandering, er zijn eerdere rapporten van TEM studies op tanden aangetast door DD-I, waarin getoond de collageenvezels extreme variatie in hun organisatorische patroon. Met betrekking tot onjuiste mineralisatie van het uitgescheiden dentine matrix die een kenmerk van dentine aandoeningen, kunnen twee verschillende mechanismen verantwoordelijk zijn: Ten eerste, in de collagene vormen van DD-I, een defecte nucleatie van apatiet kristallen in het collageen oppervlak kan het resultaat zijn van vermindering van collageen en slechte structurele kwaliteit van collageen moleculen [28]. Ten tweede, in de niet-collagene vormen van DD-I, abnormale werking van twee unieke dentine matrixeiwitten, dentine sialoproteïne en dentine fosfoproteïne, kan interfereren met de normale dentine matrix mineralisatie [29]. Aldus afwijkingen in de niet-collagene matrix componenten kunnen niet worden uitgesloten pathogenese van DD-I. Ondernemingen De exacte mechanisme verantwoordelijk voor DD-I is een mysterie, hoewel vele theorieën zijn voorgesteld. Logan et al. [12] voorgesteld dat de dentine papilla die verantwoordelijk is voor de afwijkingen in wortelontwikkeling wordt verkalkte, wat resulteert in verminderde groei en uiteindelijke vernietiging van de pulpa ruimte. Sauk et al. [13] heeft een probleem in de epitheliale component van de zich ontwikkelende tand kiem, waarbij de instulping van de wortelschede plaatsvindt te snel en in een reeks vergeefse pogingen om zichzelf te corrigeren, leidt tot abnormale vorming van dentine. Witkop [9] voorgesteld dat de dysplasie resultaten van epitheelcellen van de mantel van Hertwig afbreken en migreren in de dentale papil waar ze produceren ectopische dentine formatie. Wesley et al. [30] biedt een alternatieve hypothese, dat een fout in de voortdurende inductie van odontoblasten na de interactie met de ameloblastic laag veroorzaakt differentiatie en /of abnormale functie van de odontoblasten. Op basis van onze resultaten, ondersteunen wij het idee van Wesley en collega's. Verdere histopathologische en ultrastructurele studies van dentine in DD-I tanden kan helpen om een beter begrip van de pathogenese, evenals de klinische fenotypen van DD-I te verkrijgen.
Conclusies
Wij klinische, histologische en ultrastructurele bestudeerd structuren van de tanden in een gezin met dentine defecten en alle resultaten duiden gedefinieerde eigenschappen van DD-I. Nieuwe bevindingen van deze studie omvatten (1) dunner dentine; (2) grotere geschulpte dentinoenamel kruispunten; (3) druppelvormige lacunes in het glazuur; (4) rodless emaille en (5) onregelmatige collageenvezels, die allemaal bijdragen aan de pathologie van de ziekte. Bovendien kunnen deze bevindingen bijdragen aan een beter begrip van de pathogenese, evenals steun in de onderverdeling van DD-I
Afkortingen
DGI.
Dentinogenesis imperfecta
DD:
Dentin dysplasie
LM:
Lichtmicroscopie
SEM:
Scanning elektronenmicroscopie
TEM:
Transmissie elektronenmicroscopie
EDTA-2Na:
Ethylenediaminetetraacetic dinatriumzout
DSP:
Dentin sialoproteïne
DPP:
Dentin fosfoproteïne
verklaringen
Dankwoord
Wij zijn schatplichtig aan de patiënt en zijn familie voor deelname aan deze studie. We zijn ook zeer dankbaar voor de professoren die hebben bijgedragen aan deze studie. Speciale dank aan professor Jianmin Chen (Universiteit van Zhengzhou) voor zijn waardevolle steun tijdens experimenten van SEM. Tegelijkertijd Professor Xiubing Dong (Universiteit van Zhengzhou) gegeven verdienstelijk ondersteuning tijdens experimenten van TEM. Shichang Wang nam deel aan de interpretatie van de resultaten van LM.
Financiële steun
Dit werk werd gesteund door de National Natural Science Foundation of China (81470033 en 31371279). Logo VPRO AccessThis artikel wordt gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution 4.0 International License (http:. //creativecommons org /licenties /door /4. 0 /), die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, mits u de juiste krediet te geven aan de oorspronkelijke auteur (s) en de bron, een link naar de Creative Commons-licentie, en aangeven of wijzigingen zijn aangebracht. De Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http:. //Creativecommons org /publicdomain /zero /1 0 /) van toepassing op de ter beschikking gestelde in dit artikel, tenzij anders vermeld data
Competing. belangen Ondernemingen de auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen
bijdragen van auteurs '
XY deelnamen aan de studie ontwerp, de verzamelde monsters, uitgevoerde experimenten, schreef het ontwerp van het manuscript, en gecoördineerde herzieningen. KYL beschreef de verwanten, gecoördineerde onderzoeken, verzamelde monsters, uitgevoerde experimenten, herziene het eerste ontwerp. LL, FFY, YF, FX verzameld de verwanten en het manuscript beoordeeld. XMX, CRZ onderzochte patiënten en uitgewerkte plannen. DC beheerde het project, ontwierp de studie, aangeworven de familie, onder leiding van de studies proces en het manuscript kritisch beoordeeld. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript. Informatie
Authors '
Deze auteurs Xin Ye en Kunyang Li zijn joint eerste auteur.
