Patiënten die chemotherapie bij kanker leven langer en met een betere kwaliteit van leven, en ze vereisen tandheelkundige zorg, zowel tijdens als na hun behandelingen. Bisfosfonaten zijn geassocieerd met drugsgerelateerde osteonecrose van de kaak (ONJ) sinds de ontdekkingen van Marx in 2003 en Ruggiero en Woo in 2008. Recente literatuur heeft een soortgelijke samenwerking met nonbisphosphonate drugs gebruikt in de behandeling van kanker is aangegeven. Denosumab, een osteoclast inhibitor met toepassingen in de orthopedie en oncologie, veroorzaakt ONJ met een snelheid vergelijkbaar met die van intraveneus toegediende bisfosfonaten. Case reports en drugs agentschap records zijn een correlatie tussen ONJ en de neo-angiogenese-remmers bevacizumab en sunitinib, die worden gebruikt om veel voorkomende vormen van kanker te behandelen aangegeven. De farmacologische mechanismen van deze 3 verschillende drugs lijken, maar een gemeenschappelijk effect op het botmetabolisme kan voorkomen bij gevoelige gastheren. Deze beoordeling onderzoekt de mechanismen van deze medicijnen die kunnen leiden tot ONJ, volgens de huidige wetenschappelijke kennis. De American Academy of kaakchirurgen heeft verstrekt gedetailleerde aanbevelingen voor het beheer van-bisfosfonaat gerelateerde ONJ, die wij raden moeten ook in de behandeling van patiënten met de blootstelling aan denosumab, bevacizumab en sunitinib worden toegepast.
Het management van drugsgerelateerde osteonecrose van de kaak (ONJ) is uitgegroeid tot een uitdaging voor veel tandartsen in de afgelopen jaren. 1,2 pijnlijk, geïnfecteerde necrotische bot laesies die langdurige genezing vertonen domineren de klinische picture.3 Sinds de ontdekkingen van Marx < sup> 4 in 2003 en Ruggiero en Woo 5 in 2008, hebben bisfosfonaten bekend geworden als het spelen een cruciale rol in de pathogenese van drugsgerelateerde ONJ, 6 een aandoening die een zware last op de kwaliteit van de patiënt creëert van het leven. 7 Bisfosfonaten zijn effectieve geneesmiddelen die op grote schaal worden gebruikt in de orthopedie en oncologie voor de behandeling van osteoporose, de ziekte van Paget van het bot en metastatische bot laesies. 1,7-9 Reid en Cornish1 gemelde drugsgerelateerde ONJ in ongeveer 5% van de patiënten waarbij de behandeling voor metastatische tumoren gepaard met het gebruik van bisfosfonaten. Tandheelkundige ingrepen, langere duur van bisfosfonaten en slechte mondhygiëne zijn allemaal genoemd als risicofactoren voor ONJ. 1,3,10 De onderzoekers hebben onlangs ontdekt bijkomende geneesmiddelen die kunnen worden geassocieerd met een risico voor ONJ, 11-25 waaronder de monoklonale antilichamen denosumab en bevacizumab en de multikinaseremmer remmer sunitinib. Volgens Stopeck en collega, 13 Henry en collega 26 en Fizazi en collega, 27 de incidentie van ONJ volgende denosumab therapie is vergelijkbaar met die na bifosfonaten. De verslagen van bevacizumab- en sunitinib geassocieerde ONJ nog anekdotisch. 16-18,20,21,23-25,28,29 Volgens recente informatie drug, 30 voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen bij het uitvoeren van een operatie dentoalveolaire of parodontale behandeling bij patiënten die deze geneesmiddelen, maar geen aanbevelingen zijn momenteel beschikbaar voor de behandeling van patiënten blootgesteld aan deze drugs. Daarnaast is de exacte mechanismen van de pathogenese van drugsgerelateerde ONJ blijven onduidelijk. 1,3,31 Deze beoordeling presenteert de meest recente wetenschappelijke gegevens over de farmacokinetiek van de drugs in verband met ONJ, zoals evenals de huidige (hoewel beperkte) inzicht in het ontstaan van drugsgerelateerde ONJ, en legt uit hoe geneesmiddelen met verschillende doelen dezelfde klinische presentatie van ONJ kan veroorzaken. Omdat ONJ is een laesie van het bot, is het belangrijk om wat basisinformatie over de fysiologische proces van bothomeostase herzien. Deze dynamische, levenslang proces is vereist voor botgezondheid, functie en zo nodig reparatie. Osteoclasten en osteoblasten zijn de cellen die verantwoordelijk zijn voor botresorptie en appositie. Osteoblasten differentiëren van osteocyten, terwijl osteoclasten afkomstig van de monocyt-macrofagen onder invloed van cytokine groeifactoren, vooral macrofaag-koloniestimulerende factor (M-CSF), receptor activator van nucleaire factor 魏 -B ligand (RANKL) en vasculaire endotheelgroeifactor factor (VEGF) (fig. 1). 12,15 activiteit, differentiatie en overleving van osteoclasten zijn vooral afhankelijk van blootstelling aan RANKL, 1,12,22,32 en deze cellen worden geremd door ofwel de afwezigheid van RANKL of de aanwezigheid van osteoprotegerine, die fungeert als decoy receptor voor RANKL. 12,15,32,33 beurt osteoblast activiteit verhoogd bemiddelaars die onder osteoclasten. 15 Deze mechanismen zijn onder de systematische regeling van het parathyroïd hormoon en vitamine D, die moeten worden omgezet in de actieve vorm, calcitriol, door de enzymen tot expressie worden gebracht in de lever, de nieren en vele andere cellen (bijvoorbeeld macrofagen). 34-36 Onder verschillende andere mediatoren, M-CSF, VEGF, RANKL en geactiveerd vitamine D een rol bij de activatie en chemotaxis van immuuncompetente cellen afkomstig van de monocyt-macrofagen (Fig spelen. 1) 32,36-38 Vanwege hun chemische structuur, bisfosfonaten kunnen stevig tegen het bot matrix, 12, die hun aanvankelijk snelle verwijdering legt uit plasma en hun lange halfwaardetijd in het bot. 15,39,40 echter osteoclastenactiviteit leidt tot het vrijkomen van bisfosfonaten uit de botmatrix en plaatselijk hoge concentraties . Stikstof bevattende bisfosfonaten (bijv zoledronaat) en nonnitrogen bevattende bisfosfonaten (bijv clodronaat) moet afzonderlijk worden beschouwd, 8, omdat ze verschillen in structuur, farmacodynamiek en de voorkeur voor therapeutisch gebruik. 3,8 Non-stikstofhoudende bisfosfonaten worden voornamelijk gebruikt om orthopedische aandoeningen zoals osteoporose en de ziekte van Paget, behandel 3,10, terwijl stikstof bevattende bisfosfonaten zijn een onderdeel van de ondersteunende behandeling van kanker, het vergemakkelijken van het beheer van kanker-gerelateerde morbiditeit, zoals hypercalciëmie, pathologische fracturen en botpijn . 3,7 het farmacologische effect van niet-stikstofhoudende bisfosfonaten induceert celdood, terwijl stikstofbevattende bisfosfonaten belangrijkste enzymen remmen van de cholesterolsynthese route. 8,15,39,41 cholesterolprecursors weer nodig voor de goede werking van signaaltransductie wegen. 12,22,42 Onder de nonbisphosphonates denosumab RANKL werkt op de vorming en activiteit van osteoclasten (Fig remmen. 1) en voor de behandeling van gevorderde osteoporose en botmetastasen. 12,13,22,26,27 Bevacizumab richt VEGF en is bedoeld om de groei van bloedvaten te voorkomen. 20 wordt gebruikt bij de behandeling van geselecteerde geavanceerde colon-, long-, renale en centrale zenuwstelsel tumoren en speelt een ontwikkeling rol bij de behandeling van borst- en eierstokkanker. 19,24,29,31 Bevacizumab ook intraoculair geïnjecteerd voor de behandeling van maculaire degeneratie. 24 sunitinib, dat behoort tot de groep van tyrosine kinase inhibitoren, 16, 21 remt neoangiogenesis door te interfereren met de VEGF-receptor, M-CSF-receptor en andere routes (fig. 1). 16 het is goedgekeurd voor de behandeling van niercelkanker, een aantal neuroendocriene tumoren en gastrointestinale stromale tumoren. 21-23,30 Alle 3 van deze geneesmiddelen zijn gemeld aan drugsgerelateerde ONJ veroorzaken wanneer het wordt toegediend in isolatie (Tabel 1) of de ernst van ONJ verhogen wanneer toegediend in combinatie met bisfosfonaten. 13,16-21,23-29 De Britse en Franse drug regelgevende instanties hebben erkend 55 bevacizumabassociated gevallen van ONJ bij ongeveer 800.000 patiënten die een behandeling met bevacizumab. 30-Sunitinib gerelateerde ONJ werd gevonden in 27 van ongeveer 100.000 patiënten ondergaat sunitinibtreatment. 30 aWithin de afdeling van elke drug, referenties zijn gerangschikt . chronologisch op datum van publicatie de Amerikaanse Academie van kaakchirurgen (AAOMS) omschrijft-bisfosfonaat gerelateerde ONJ aan de hand van 3 criteria: de huidige of eerdere blootstelling van de patiënt aan bisfosfonaten, de aanwezigheid van een necrotische bot laesie ten minste 8 weken en geen voorgeschiedenis van bestraling van de betrokken bot. 3,9 Bovendien, zoals hierboven beschreven, zijn er meldingen van drugsgebruik ONJ geweest zonder blootstelling aan bisfosfonaten bij patiënten onder actieve of eerdere behandeling met denosumab, bevacizumab of sunitinib (tabel 1). Op dit moment is er onvoldoende bewijs in de literatuur om betrouwbare conclusies te trekken over een mogelijke oorzaak-en-gevolg relatie tussen bevacizumab of sunitinib en ONJ, vooral gezien het feit dat ONJ heeft ook gemeld om te evolueren zonder blootstelling aan een van deze geneesmiddelen (hoewel dit heeft slechts zelden voorgekomen). 1 echter, de literatuur suggereert dat gelijktijdige behandeling met een bisfosfonaat in combinatie met ofwel bevacizumab of sunitinib de kansen kunnen verhogen voor de ontwikkeling van ONJ en kan ook de latentie periode te verkorten. 10,16 , 18,28,43,44 de klinische manifestaties van denosumab gerelateerde ONJ en het relatieve risico van deze aandoening zijn vergelijkbaar met die voor het bisfosfonaat zoledroninezuur. 13,26,27 Veel auteurs hebben geprobeerd om de etiologie van drugsgerelateerde ONJ verklaren. In dit verband zij erop gewezen dat de functie van osteoclasten nature wordt geremd in osteopetrose, een aandoening waarbij betrokkenheid van ONJ niet beschreven. 12,15 Derhalve verminderde osteoclastische activiteit niet de enige oorzaak van ONJ zijn. Hoewel bisfosfonaten, bevacizumab en sunitinib hebben allemaal anti-angiogene effecten, 8,21,23 ONJ laesies vertonen intact vaatstelsel op histologisch onderzoek. 22 Verder is denosumab niet bekend dat vasculaire te remmen en wordt toch significant geassocieerd met optreden van ONJ. 15 als zodanig verminderde vascularisatie kan slechts een ondergeschikte rol in de ontwikkeling van ONJ spelen. de mucosale toxiciteit van bisfosfonaten aangeduid met de regelmatig optredende oesofagitis als een negatief effect van blootstelling deze drugs.31 in de mondholte worden epitheelcellen blootgesteld aan bisfosfonaten niet alleen systemisch (via de plasmabound farmacon), maar ook door gelijkmatige afgifte van het geneesmiddel uit het aangrenzende bot. 12,31,39 Deze blootstelling kan verstoren celfunctie en het bevorderen van epitheliale afbraak. Brunello en collega's, 16 Bozas en collega's 18 en Hoefert en Eufinger 28 meldde de snelle ontwikkeling van ONJ bij patiënten die gelijktijdig kregen bisfosfonaten en sunitinib, en ze benadrukte het sterke potentieel van sunitinib te mucositis veroorzaken . Dit geeft aan dat de vernietiging van de epitheliale barrière kan een belangrijke stap in de ontwikkeling van druggerelateerde ONJ zijn. Bacteriële invasie door Actinomyces Macrofagen zijn de eerste lijn van verdediging tegen binnendringende micro-organismen. Zij activeren adaptieve immuunsysteem en kunnen activeren van de immuunrespons door het induceren van chemotaxis van verschillende immunocompetente cellen. 49 De biochemische en fysiologische eigenschappen van osteoclasten en macrofagen lijken, en er zijn aanwijzingen dat ze gelijk aan blootstelling aan het geneesmiddel reageren. 12,32,50,51 Zoals hierboven vermeld, kunnen M-CSF en VEGF monocyt en macrofaag chemotaxis en differentiatie induceren. 32,51 Een belangrijke stap in hun activering isthe erkenning van exotoxinen en endotoxinen, zoals bacteriële lipopolysaccharide, door Toll-like receptoren. 12,22,42,52 Activering van deze receptoren induceert en verbetert de gastheer afweermechanismen. 53 Dit pad kan verder worden verbeterd door de extra stimulans calcitriol (geactiveerde vitamine D). 53 de gastheer immuunrespons, die de cellen en mechanismen hierboven beschreven omvat, meestal voorkomt bacteriële invasie na epithelialdamage. In bepaalde opzichten alle geneesmiddelen die in dit beoordeling kan interfereren met de lokale aangeboren immuunsysteem (fig. 1). Monocyten en macrofagen aangetoond worden aangetast door blootstelling aan bisfosfonaten, 12 wat kan leiden tot ineffectieve afweermechanismen tegen binnendringende micro-organismen. 12 Voorts perifere activatie van vitamine D kan worden verminderd wanneer het aantal functionerende macrofagen wordt verminderd, omdat, zoals gezegd, monocyten en macrofagen produceren enzymen die kunnen converteren vitamine D tot calcitriol. 35 de afname van perifeer beschikbaar calcitriol dit mechanisme stimuleren het immuunsysteem te mislukken, verder remmen het vermogen van macrofagen om effectief te voorkomen bacteriën kan leiden. 12 echter naar beste kennis van de auteurs, geen studies hebben aangetoond dat tekort aan vitamine D en calcitriol niveaus in vivo worden geassocieerd met ONJ geïsoleerd. In een recente studie, Balla en collega 54 vonden een zwakke correlatie tussen serum vitamine D en de locatie van ONJ in de bovenkaak of onderkaak bij patiënten die met bisfosfonaten. Andere implicaties van deze bevindingen zijn onduidelijk. macrofaag chemotaxis en differentiatie van osteoclasten kunnen verdwijnen na blootstelling aan bevacizumab, die VEGF inactiveert (fig. 1). 38,44 De goede werking van belangrijke receptoren van het aangeboren immuunsysteem, zoals Tolllike receptoren en receptoren die de differentiatie van osteoclasten en het monocytemacrophage afstamming, zoals M-CSF en VEGF-receptoren kan worden geremd door het gebruik van sunitinib (fig. 1) te regelen. 12 , 21,55 slotte, de inactivering van RANKL met denosumab afneemt osteoclast activiteit en mobiliteit en macrofaag chemotaxis (fig. 1). 12,15 Al deze mechanismen kunnen samenwerken, predisponerende het bot ontwikkeling van ONJ door een daling van de omzet bot en inhibitie van gastheer afweermechanismen. 7,33,41 Recente bevindingen kan dat verstoring van bothomeostase en immunologische factoren impliceren een rol spelen in de pathogenese van drugsgerelateerde ONJ. Hoewel het aantal ONJ gevallen geassocieerd met denosumab, bevacizumab en sunitinib behandeling nog steeds laag, is het aantal gepubliceerde rapporten groeien, hetgeen suggereert dat behandeling met deze geneesmiddelen kan de kans vergroten op de aanwezigheid van ONJ. Zoals geavanceerde kankertherapie kunnen patiënten langer en beter leven, zullen zij de lopende tandheelkundige zorg nodig hebben. Tandartsen en kaakchirurgen kunnen verwachten dat een toenemend aantal patiënten die het ontvangen van behandelingen potentieel giftig voor het bot, maar die vereisen ook een goede tandheelkundige zorg tegenkomen. Voor elke patiënt met een geschiedenis van gemetastaseerd colon-, borst-, long-, eierstok- of nierkanker, is het raadzaam voor de algemene tandarts te overleggen met de behandelend oncoloog voordat u procedures, voor een betere risicobeoordeling. 19,24,29 bij de behandeling van patiënten die zijn blootgesteld aan bisfosfonaten, alsook aan denosumab, bevacizumab of sunitinib, is het sterk aanbevolen dat de chirurgische tandheelkundige ingrepen en parodontale behandeling worden uitgevoerd met speciale zorg en de naleving van de AAOMS richtsnoeren voor het beheer van bisfosfonaat geassocieerde osteonecrose van de kaak. 3 het beroep van tandarts is behulpzaam geweest bij het beschrijven en onderzoeken van de implicaties van ONJ geweest, 6 en kennis over verdere ontwikkelingen, met inbegrip van de etiologie van ONJ, zullen tandartsen in staat stellen om beter te beheren en te voorkomen dat deze voorwaarde, waardoor het verhogen van de kwaliteit van leven van kankerpatiënten en overlevenden van kanker.
bothomeostase en mechanismen van Geneesmiddelinteracties met Been Omzet
Figuur 1:. Fysiologie van bothomeostase en mechanismen van interacties tussen geneesmiddelen met een omzet bot. M-CSF = macrofaag-koloniestimulerende factor, OPG = osteoprotegerine, PTH = parathormoon, RANKL = receptor activator van nucleaire factor 魏 -B ligand.
ontstaansmechanisme van ONJ en mogelijke overlappende effecten van bisfosfonaten, denosumab, bevacizumab en sunitinib
tabel 1 Studies en case reports presenteren drugs veroorzaakte osteonecrose van de kaak zonder concomitantadministration van bisfosfonaten
kan een beslissende factor in het ontstaan van hogere kwaliteit zijn drug verwant ONJ. 45 bacteriële kolonisatie met Actinomyces
vrijwel alomtegenwoordig in ONJ weefselmonsters. 1,12 Actinomyces
is ook gevonden in sunitinib- en bevacizumab gerelateerde ONJ . 17,21 Hoewel Actinomyces
is een regelmatige kolonisator van de mondholte, 45 ernstige infecties, zoals actinomycose, zijn zeldzaam. 45,46 Hansen en collega's 45 en Smith en collega's 47 vermoed dat accumulatie van Actinomyces
in de setting van ONJ kan een opportunistische infectie vertegenwoordigen, hoewel deze bacteriën al eerder in verband gebracht met het bot-infectie. 45,46 Kos en collega's 48 vergeleken osteomyelitis laesies in 18 patiënten bij wie de behandeling met bisfosfonaten hadden ondergaan voor uitgezaaide kanker en 11 patiënten die een dergelijke behandeling hadden ondergaan en vond significant groter kolonisatie van necrotische bot met Actinomyces
in de bisfosfonaat groep. Deze bevinding roept de vraag op of de lokale storing van het immuunsysteem in de verdediging bacteriën de ontwikkeling van drugsgerelateerde ONJ kunnen bevorderen.
Discussie
dE AUTEURS